fenilalanina hidroxilase

A fenilalanina hidroxilase catalisa a hidroxilação irreversível da fenilalanina em tirosina no fígado, uma etapa fundamental do catabolismo dos aminoácidos. Essa reação requer oxigênio molecular e o cofator tetraidrobiopterina (BH4), que é regenerado pela diidropteridina redutase (DHPR). A deficiência de PAH (PKU clássica) ou, menos comumente, a deficiência das enzimas de síntese/regeneração da BH4 (PKU maligna/hiperfenilalaninemia) resulta em níveis sanguíneos elevados de fenilalanina. O excesso de fenilalanina é tóxico para o SNC, inibindo de forma competitiva o transporte de aminoácidos neutros através da barreira hematoencefálica e prejudicando a síntese de mielina e a produção de neurotransmissores (dopamina, serotonina, noradrenalina). Clinicamente, a PKU não tratada se apresenta com deficiência intelectual grave, convulsões, hipopigmentação (devido à redução da melanina pela deficiência de tirosina), eczema e um odor corporal característico, de mofo/rato, causado pela excreção de fenilacetato. Como a tirosina passa a ser um aminoácido essencial na deficiência de PAH, e a tirosina é precursora de melanina, catecolaminas e hormônios tireoidianos, deficiências nessas vias contribuem para o fenótipo. O diagnóstico é feito pela triagem neonatal (fenilalanina elevada, tirosina normal/baixa) e confirmado por teste genético (mutações do gene PAH no cromossomo 12q). O tratamento consiste em restrição dietética de fenilalanina por toda a vida (evitando alimentos ricos em proteína e adoçantes artificiais contendo aspartame) e suplementação de tirosina. A PKU materna é um conceito crítico: mulheres com PKU que não mantêm controle dietético rigoroso durante a gestação correm risco de efeitos fetais, incluindo microcefalia, cardiopatias congênitas e deficiência intelectual, devido aos efeitos teratogênicos da fenilalanina elevada que atravessa a placenta, mesmo que o feto não tenha PKU. Isso a distingue de outros erros inatos do metabolismo e é uma questão clássica de provas. A sapropterina (BH4 sintética) pode ser usada em alguns pacientes com deficiência de PAH responsivos à BH4, para aumentar a atividade enzimática residual.