deficiência de antitrombina III

**Fisiologia:** A antitrombina III (gene SERPINC1, cromossomo 1q) é um inibidor de serina protease (serpina) produzido no fígado. Ela inativa a trombina (IIa), o fator Xa e também IXa, XIa e XIIa. A heparina e o heparan sulfato se ligam à ATIII e causam uma mudança conformacional que aumenta sua atividade em cerca de 1000 vezes.

**Genética/Tipos:** - Hereditária: autossômica dominante, geralmente heterozigótica (a forma homozigótica geralmente é letal in utero). - Tipo I (quantitativo): antígeno baixo e atividade baixa. - Tipo II (qualitativo): antígeno normal, atividade baixa (por exemplo, defeitos no sítio de ligação da heparina ou no sítio reativo). - Causas adquiridas (ATIII baixa por perda ou diminuição da produção): - Síndrome nefrótica (perda urinária), uma associação clássica em provas. - Hepatopatia (diminuição da síntese). - CIVD e sepse (consumo). - Cirurgia de grande porte, trauma ou trombose extensa (consumo). - Asparaginase (diminuição da síntese). - Tratamento com heparina (diminuição modesta). - Gestação e estrogênio ou anticoncepcionais orais (podem reduzir levemente os níveis).

**Fisiopatologia:** Menor inibição da trombina e do Xa causa um estado de hipercoagulabilidade. O resultado é trombose venosa, mais frequentemente nas veias profundas dos membros inferiores, com TEP. Locais incomuns (mesentérico, seios venosos cerebrais, porta) podem ser acometidos. Coágulos arteriais são menos comuns. A trombose muitas vezes começa em adultos jovens (<50 anos), recorre e pode ser desencadeada por gestação, cirurgia, imobilização ou estrogênio. Pode ocorrer perda gestacional recorrente.

**Pérola clínica principal, resistência à heparina:** - A heparina não fracionada (HNF) não eleva adequadamente o TTPa, mesmo em doses altas, porque não há ATIII suficiente para a heparina ativar. - Manejo da trombose aguda: doses maiores de heparina, concentrado de ATIII (recombinante ou derivado do plasma), ou um inibidor direto da trombina (argatrobana, bivalirudina) ou inibidor direto do Xa, que não precisam de ATIII. - O plasma fresco congelado é uma fonte de ATIII se o concentrado não estiver disponível.

**Diagnóstico:** - O ensaio funcional (atividade) da ATIII é o exame inicial. Ensaios de antígeno então distinguem o tipo I do tipo II. - Testar quando o paciente não está em trombose aguda e, se possível, sem uso de heparina, porque a trombose aguda e a heparina reduzem os níveis (falsos positivos). Excluir também causas adquiridas. - TP, TTPa e contagem de plaquetas basais são normais.

**Tratamento/Prevenção:** - TEV agudo: anticoagulação como descrito acima. - Longo prazo: varfarina ou um DOAC. A duração costuma ser indefinida após um evento não provocado ou recorrente. - Profilaxia: concentrado de ATIII em situações de alto risco (cirurgia, parto). - Gestação: usar HBPM. Evitar varfarina porque é teratogênica. - Sobreposição com varfarina: iniciá-la somente após estabelecer heparina em dose terapêutica, mas as deficiências de proteína C e S são as classicamente ligadas à necrose cutânea induzida por varfarina, não a ATIII.

**Comparação com outras trombofilias (alto rendimento):** - O fator V de Leiden é a trombofilia hereditária mais comum (resistência à proteína C ativada). - Mutação G20210A da protrombina. - A deficiência de proteína C e S causa necrose cutânea por varfarina. - A deficiência de ATIII é a mais rara entre elas, mas tem o maior risco trombótico, e é a que causa resistência à heparina.

**Palavras-chave de prova:** paciente jovem com TVP/TEP recorrente, falha da heparina em aumentar o TTP (TTPa), síndrome nefrótica (perda urinária de ATIII) e tratamento com concentrado de ATIII ou um inibidor direto da trombina.