duloxetina

MECANISMO: Inibidor potente dos transportadores pré-sinápticos de serotonina (SERT) e de noradrenalina (NET), aumentando 5-HT e NE na sinapse. Efeito fraco sobre a recaptação de dopamina. Atividade mínima nos receptores histaminérgicos, muscarínicos e alfa-adrenérgicos, por isso causa menos efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos e ortostáticos que os tricíclicos (ADT). O efeito analgésico vem do reforço das vias inibitórias descendentes da dor (serotonina e noradrenalina no corno dorsal) e é independente do efeito antidepressivo.

INDICAÇÕES: Transtorno depressivo maior; transtorno de ansiedade generalizada; dor neuropática periférica diabética (primeira linha, junto com pregabalina/gabapentina e ADT); fibromialgia; dor musculoesquelética crônica (p. ex., osteoartrite, lombalgia crônica). A incontinência urinária de esforço é aprovada na Europa, porque o aumento de NE/5-HT no núcleo de Onuf eleva o tônus do esfíncter uretral, mas não é aprovada pela FDA nos EUA.

FARMACOCINÉTICA: Metabolizada por CYP1A2 e CYP2D6. É um inibidor moderado da CYP2D6, podendo elevar os níveis de ADT, metoprolol e antipsicóticos. Evitar com inibidores potentes da CYP1A2 (p. ex., fluvoxamina, ciprofloxacino). A meia-vida é de cerca de 12 horas.

EFEITOS ADVERSOS: Náusea (o mais comum), boca seca, constipação, insônia ou sonolência, tontura, sudorese e disfunção sexual (orgasmo tardio, diminuição da libido). Aumento dose-dependente da pressão arterial e da frequência cardíaca por efeitos da NE. Hepatotoxicidade (evitar em uso excessivo de álcool ou hepatopatia crônica). Hesitação ou retenção urinária. Aumento do risco de sangramento (comprometimento da captação de serotonina pelas plaquetas), especialmente com AINEs ou anticoagulantes. Hiponatremia/SIADH, particularmente em idosos. Síndrome de descontinuação com a interrupção abrupta (tontura, "brain zaps", náusea, irritabilidade), portanto reduzir gradualmente. Advertência em destaque (boxed warning) para aumento de suicidalidade em crianças, adolescentes e adultos jovens.

SÍNDROME SEROTONINÉRGICA: O risco é maior com IMAO, linezolida, triptanos, tramadol, meperidina, erva-de-são-joão e outros fármacos serotoninérgicos. Apresenta-se com a tríade de alteração do estado mental, instabilidade autonômica (hipertermia, taquicardia) e hiperatividade neuromuscular (clônus, hiperreflexia, tremor). O tratamento consiste em suspender os agentes causadores, medidas de suporte e benzodiazepínicos, e administrar ciproeptadina (antagonista de 5-HT2A) se necessário. Não iniciar dentro de 14 dias após a suspensão de um IMAO.

CONTRAINDICAÇÕES/CAUTELAS: Uso concomitante de IMAO; glaucoma de ângulo estreito não controlado; insuficiência renal grave (ClCr <30); insuficiência hepática; hipertensão não controlada. Pode precipitar mania no transtorno bipolar.

COMPARAÇÕES DE ALTO RENDIMENTO: A venlafaxina é outro IRSN. Causa mais hipertensão dose-dependente em doses mais altas, e a desvenlafaxina e a levomilnaciprana são relacionadas. A milnaciprana é usada na fibromialgia. Os ISRS têm mecanismo mais restrito e nenhuma indicação relevante para dor. Os ADT (amitriptilina, nortriptilina) também tratam dor neuropática, mas têm mais efeitos anticolinérgicos, toxicidade cardíaca (alargamento do QRS) e letalidade em superdosagem. Os IRSN são geralmente mais seguros em superdosagem.

PÉROLA PARA AS PROVAS: Paciente com depressão e neuropatia diabética ou fibromialgia comórbida: escolher um IRSN, como a duloxetina. Para depressão com preocupações de obesidade ou disfunção sexual, a bupropiona é uma alternativa. Em paciente com hipertensão não controlada, ter cautela com IRSN.