Hemoglobina S

## Genética e base molecular - Mutação de sentido trocado (missense) no gene da beta-globina (cromossomo 11): **GAG→GTG**, trocando **ácido glutâmico por valina na posição 6** (Glu6Val). - Substitui resíduo hidrofílico/carregado por hidrofóbico/neutro — essa mudança de carga explica a **menor mobilidade eletroforética** da HbS em relação à HbA (migra mais lentamente em direção ao ânodo), base diagnóstica da eletroforese de hemoglobina. - Herança **autossômica recessiva**: HbSS = anemia falciforme; HbAS = traço falciforme; HbSC = heterozigoto composto (HbC = Glu6Lys), geralmente com curso mais brando.

## Fisiopatologia - Na forma desoxigenada, a valina hidrofóbica interage com um bolsão em cadeia beta adjacente (Phe85, Leu88), promovendo **polimerização** da HbS em fibras rígidas que deformam a hemácia (formato de foice/drepanócito). - Fatores que favorecem a falcização: **hipóxia, acidose, desidratação, febre, frio, aumento de 2,3-BPG** e maior concentração intracelular de HbS. - Inicialmente reversível; ciclos repetidos de falcização lesam a membrana, gerando células irreversivelmente falcizadas → **hemólise extravascular** (baço) e também intravascular. - Vaso-oclusão decorre da adesão de hemácias falcizadas ao endotélio, inflamação e depleção de óxido nítrico pela hemoglobina livre. - **HbF (α2γ2) inibe a polimerização da HbS** — por isso lactentes são protegidos nos primeiros ~6 meses, e a hidroxiureia (que eleva HbF) é terapia-chave.

## Manifestações clínicas (doença falciforme) - **Anemia hemolítica crônica**: bilirrubina indireta ↑, LDH ↑, haptoglobina ↓, reticulocitose; icterícia; colelitíase por cálculos de bilirrubinato (pigmentados). - **Crises vaso-oclusivas (crises álgicas)**: ossos, tórax, abdome. **Dactilite (síndrome mão-pé)** costuma ser a apresentação inicial em lactentes. - **Síndrome torácica aguda**: febre, dor torácica, tosse, hipóxia, novo infiltrado pulmonar — principal causa de morte em adultos; tratar com oxigênio, analgesia, antibióticos e transfusão (às vezes exsanguineotransfusão). - **Autoesplenectomia** (infartos esplênicos, corpúsculos de Howell-Jolly no esfregaço) → risco aumentado para germes encapsulados (*Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae*, *Neisseria meningitidis*). **Osteomielite por Salmonella** é clássica na doença falciforme. - **Sequestro esplênico** (crianças): esplenomegalia súbita, hipovolemia, queda abrupta de Hb. - **Crise aplásica**: infecção por **parvovírus B19**, com reticulocitopenia e queda abrupta de Hb. - Outras complicações: AVC (rastreio com Doppler transcraniano em crianças de risco), necrose avascular do fêmur, priapismo, retinopatia, nefropatia (necrose de papila, hematúria), úlceras de perna, hipertensão pulmonar. - Esfregaço periférico: drepanócitos, células-alvo, corpúsculos de Howell-Jolly, policromasia. Radiografia: crânio em "corte de escova" por hiperplasia medular.

## Traço falciforme (HbAS) - Geralmente **assintomático**, com expectativa de vida normal. Falcização ocorre apenas em condições extremas (hipóxia grave, grande altitude, esforço físico extremo com desidratação). - Complicações possíveis: **isostenúria** (incapacidade de concentrar urina por lesão medular renal), hematúria indolor (necrose de papila), **carcinoma medular renal**, infarto esplênico em altitude, rabdomiólise de esforço. - **Vantagem do heterozigoto**: proteção parcial contra malária por *Plasmodium falciparum* (polimorfismo balanceado), explicando alta frequência em populações de ascendência africana.

## Diagnóstico - Triagem neonatal (teste do pezinho) por eletroforese de hemoglobina ou HPLC. - Confirmação por **eletroforese de hemoglobina**: HbSS mostra predomínio de HbS, com HbF variável e ausência de HbA; traço mostra HbA > HbS (aproximadamente 60% A / 40% S). - Teste do metabissulfito de sódio (induz falcização) e teste de solubilidade (ex.: Sickledex) são **testes de triagem**, incapazes de diferenciar traço de doença.

## Tratamento - Prevenção: **profilaxia com penicilina** na primeira infância, vacinação (pneumocócica, meningocócica, Hib), suplementação de ácido fólico. - **Hidroxiureia**: aumenta HbF, reduz frequência de crises e de síndrome torácica aguda — primeira linha de terapia modificadora da doença. - Crise álgica aguda: hidratação, oxigênio se hipóxia, analgesia agressiva (incluindo opioides). - Transfusão nas indicações de AVC, síndrome torácica aguda, crises aplásicas e de sequestro (atenção à aloimunização e sobrecarga de ferro). - Opções curativas: transplante de células-tronco hematopoiéticas; terapias gênicas emergentes. - Evitar gatilhos: desidratação, hipóxia, frio extremo. - No Brasil, o Ministério da Saúde preconiza triagem neonatal universal (teste do pezinho) e acompanhamento em centros de referência em hematologia/hemoterapia (hemocentros), com protocolo específico de profilaxia e seguimento.

## Pontos-chave para provas - Mutação **Glu6Val** na cadeia beta define HbS; **Glu6Lys** define HbC. - Pacientes com doença falciforme são funcionalmente asplênicos → vacinação e profilaxia contra germes encapsulados. - **Osteomielite por Salmonella** é associação clássica. - **Hidroxiureia aumenta HbF**. - **Parvovírus B19** desencadeia crise aplásica. - **Carcinoma medular renal** está associado ao traço falciforme.