hipercalcemia hipocalciúrica familiar

**Fisiopatologia** - Mutação inativadora (perda de função) do receptor sensor de cálcio (CaSR), um receptor acoplado à proteína G (Gq) presente nas células principais da paratireoide e no ramo ascendente espesso (RAE) da alça de Henle (membrana basolateral) no rim. - Herança: autossômica dominante, com alta penetrância. HHF tipo 1 = CASR (3q21.1), a mais comum. HHF tipo 2 = GNA11 (Gα11), tipo 3 = AP2S1 (subunidade sigma da proteína adaptadora 2, 19q13). - Como o receptor está "ajustado" para um limiar mais alto, as paratireoides percebem o cálcio como falsamente baixo. Resultado: o PTH não é suprimido de forma apropriada apesar da hipercalcemia. - No rim, a menor sinalização do CaSR no RAE leva a maior reabsorção paracelular de Ca²⁺ e Mg²⁺, de modo que o cálcio urinário fica baixo (hipocalciúria). O Mg²⁺ costuma estar no limite superior da normalidade ou levemente elevado.

**Quadro clínico** - Geralmente assintomática e descoberta incidentalmente em exames laboratoriais, muitas vezes na infância ou em parentes de uma pessoa afetada. - Hipercalcemia leve, PTH normal ou levemente elevado, Mg sérico no limite superior da normalidade ou levemente elevado, e fosfato normal ou baixo. - Geralmente não há cálculos renais, doença óssea, pancreatite nem outras complicações da hipercalcemia. Condrocalcinose e pancreatite são associações raras descritas. - As paratireoides têm tamanho normal. A paratireoidectomia subtotal NÃO corrige a hipercalcemia.

**Diagnóstico** - Razão entre a depuração de cálcio e de creatinina na urina de 24 horas: HHF <0,01, e hiperparatireoidismo primário (HPTP) geralmente >0,02. Valores de 0,01–0,02 são indeterminados. - História familiar de hipercalcemia leve e início antes dos 10 anos favorecem HHF. - O teste genético (CASR, GNA11, AP2S1) confirma o diagnóstico. - Excluir uso de tiazídicos e suplementação de vitamina D/cálcio. Os tiazídicos também causam hipocalciúria e hipercalcemia.

**Tratamento** - Em geral, nenhum. Tranquilizar o paciente e evitar cirurgia desnecessária da paratireoide. - O cinacalcete (um calcimimético) é uma opção para casos sintomáticos raros, mas geralmente é desnecessário.

**Principais associações e complicações** - Hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNG): quando a criança herda dois alelos CASR mutados (homozigose ou heterozigose composta, frequentemente de dois pais com HHF), apresenta-se com hipercalcemia grave, desmineralização óssea, baixo ganho ponderal e hipotonia. Requer paratireoidectomia total urgente. - Contraste com a hipocalcemia autossômica dominante (HAD), uma mutação de ganho de função do CASR que causa hipocalcemia com hipercalciúria relativa.

**Comparação estilo prova** - HHF: ↑Ca, ↔/↑PTH, ↓Ca urinário (depuração Ca/Cr <0,01), benigna. - HPTP: ↑Ca, ↑PTH, ↑Ca urinário (↔ a ↑), ↓fosfato, com cálculos, ossos, abdome e alterações psiquiátricas ("stones, bones, groans"). - Neoplasia maligna (PTHrP): ↑Ca, ↓PTH, ↑Ca urinário. - Tiazídicos: ↑Ca, ↓Ca urinário, PTH normal-baixo/suprimido, com resolução após a suspensão do fármaco.

**Pérola de alto rendimento**: Um paciente com hipercalcemia leve assintomática, PTH inapropriadamente normal, história familiar de hipercalcemia e baixo cálcio urinário tem HHF. O próximo passo é calcular a razão de depuração cálcio/creatinina, e não encaminhar para cirurgia.