HPN

**Fisiopatologia** - Mutação somática adquirida do gene **PIGA** (ligado ao X) em uma célula-tronco hematopoética. O PIGA é necessário para sintetizar a âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI). - Sem a âncora de GPI, as células não têm **CD55 (fator acelerador do decaimento, DAF)** nem **CD59 (inibidor de membrana da lise reativa, MIRL/protectina)**. Normalmente, essas proteínas inibem a C3 convertase e o complexo de ataque à membrana (CAM). - Por isso, as hemácias ficam suscetíveis à **hemólise intravascular mediada pelo complemento**. A doença não é hereditária e consiste em expansão clonal das células mutadas. - A hemólise pode piorar à noite porque a acidose respiratória leve durante o sono ativa o complemento. Infecção, cirurgia e estresse também a desencadeiam. Apesar do nome, a hemoglobinúria muitas vezes não é estritamente noturna nem paroxística.

**Quadro clínico** - Anemia hemolítica intravascular (Coombs negativo): ↑LDH, ↑bilirrubina indireta, ↓haptoglobina, hemoglobina plasmática livre, hemoglobinúria (urina escura/cor de cola, especialmente pela manhã) e hemossiderinúria. - A **trombose** é a principal causa de morte. Ocorre em locais incomuns: veias hepáticas (**síndrome de Budd-Chiari**), porta, mesentéricas e seios venosos cerebrais. As causas incluem a captação do óxido nítrico pela hemoglobina livre e a ativação plaquetária pelo complemento. - Distonia da musculatura lisa por depleção de NO: dor abdominal, espasmo esofágico, disfagia, disfunção erétil. - Pancitopenia ou citopenias pela associação com **anemia aplásica** (falência da medula óssea). Clones de HPN podem evoluir a partir da anemia aplásica ou para ela e, raramente, para SMD/LMA. - Deficiência de ferro por perda urinária crônica de ferro. - Doença renal crônica por deposição de hemossiderina e microtrombos.

**Diagnóstico** - A **citometria de fluxo** é o padrão-ouro. Mostra ausência de CD55 e CD59 nas hemácias e nos leucócitos. O FLAER (aerolisina fluorescente) detecta proteínas ancoradas por GPI em granulócitos e monócitos. - O teste de Ham (soro acidificado) e o teste de lise em sacarose, históricos, não são mais usados. - Teste de Coombs negativo, o que distingue a HPN da anemia hemolítica autoimune. - Suspeitar de HPN em hemólise Coombs-negativa sem explicação, com trombose ou citopenias.

**Tratamento** - **Eculizumabe** e **ravulizumabe** são anticorpos monoclonais contra o **C5**. Bloqueiam a formação do CAM e reduzem a hemólise e a trombose. O principal efeito adverso é o aumento do risco de infecção por **Neisseria meningitidis** (microrganismo encapsulado); por isso, os pacientes precisam de vacinação antimeningocócica (e, com frequência, de antibioticoprofilaxia). O pegcetacoplana (inibidor de C3) é uma alternativa. O iptacopana (inibidor do fator B) é uma opção oral. - Anticoagulação na trombose. - Suporte: transfusões, folato, ferro conforme a necessidade. - O **transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas** é a única cura. É reservado para falência medular grave ou doença refratária.

**Associações de alto rendimento** - Adquirida, não hereditária (contraste com esferocitose hereditária, deficiência de G6PD). - Tríade: anemia hemolítica + trombose + pancitopenia. - Síndrome de Budd-Chiari em paciente jovem com hemólise sugere HPN. - Única anemia hemolítica comum com mecanismo intravascular mediado pelo complemento e Coombs negativo. - O eculizumabe deixa os pacientes em risco de infecção meningocócica (deficiência terminal do complemento C5-C9).