inibidor de mTOR

**Mecanismo** - O mTOR (alvo mecanístico/de mamíferos da rapamicina) é uma serina/treonina quinase a jusante da PI3K/AKT. Existe como mTORC1 (sensível à rapamicina; regula a síntese proteica, o crescimento celular e a proliferação) e mTORC2 (em grande parte insensível à rapamicina de forma aguda; ativa a AKT). - O sirolimo (rapamicina) e seus análogos (everolimo, temsirolimo) ligam-se à proteína intracelular FKBP-12. O complexo fármaco–FKBP-12 inibe o mTORC1. - Nos linfócitos T, isso bloqueia a resposta à IL-2 (sinal 3) e interrompe o ciclo celular em G1→S. Os inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo), por sua vez, bloqueiam a transcrição de IL-2 ao inibir a calcineurina/NFAT. - O tacrolimo e o sirolimo ligam-se ambos à FKBP-12, mas os complexos têm alvos diferentes: tacrolimo–FKBP12 inibe a calcineurina, e sirolimo–FKBP12 inibe o mTOR.

**Fármacos e usos** - Sirolimo: profilaxia de rejeição de órgãos (especialmente transplante renal), em esquema poupador de inibidor de calcineurina; também linfangioleiomiomatose (LAM); revestimento de stents coronarianos farmacológicos para prevenir reestenose (inibe a proliferação do músculo liso). - Everolimo: transplante (rim, fígado) com dose reduzida de ICN; carcinoma de células renais avançado; câncer de mama RH+/HER2– (com exemestano); tumores neuroendócrinos pancreáticos; manifestações do complexo da esclerose tuberosa (ELT) (astrocitoma subependimário de células gigantes, angiomiolipoma renal, convulsões refratárias). - Temsirolimo: IV; carcinoma de células renais avançado. - TSC1/TSC2 (hamartina/tuberina) normalmente inibem o mTOR, de modo que mutações com perda de função causam ativação constitutiva do mTOR. Essa é a justificativa para tratar a ELT com inibidores de mTOR. A perda de PTEN (p. ex., síndrome de Cowden) também aumenta a atividade da via PI3K/AKT/mTOR.

**Efeitos adversos (alto rendimento)** - Hiperlipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). - Mielossupressão: trombocitopenia, leucopenia, anemia. - Comprometimento da cicatrização e linfocele; a deiscência é uma preocupação no período pós-transplante inicial. - Estomatite e úlceras orais. - Pneumonite intersticial não infecciosa. - Hiperglicemia/diabetes de início recente. - Aumento do risco de infecção e de neoplasia malignas (imunossupressão), embora com risco de neoplasia menor do que com os ICNs. - Proteinúria. O sirolimo NÃO é significativamente nefrotóxico por si só, mas pode potencializar a nefrotoxicidade dos ICNs. - Mnemônico: "Sirolimus: Sir Lymph-a-lot, Slow healing, Stomatitis, and Sky-high lipids." [linfocele em abundância, cicatrização lenta, estomatite e lipídios nas alturas]

**Interações medicamentosas e farmacologia** - Metabolizado pela CYP3A4 e substrato da P-gp. Inibidores da CYP3A4 (azóis, macrolídeos, diltiazem, suco de toranja) aumentam os níveis. Indutores (rifampicina, fenitoína, carbamazepina) reduzem os níveis. - Via oral, com meia-vida longa; os níveis são monitorados por monitorização terapêutica do fármaco. - Evitar vacinas vivas.

**Comparação com os ICNs (frequentemente cobrada)** - Ciclosporina/tacrolimo: nefrotoxicidade, neurotoxicidade (tremor), hipertensão, hipercalemia e diabetes (especialmente o tacrolimo). A ciclosporina também causa hiperplasia gengival e hirsutismo. - Sirolimo: "poupador de rim", mas causa hiperlipidemia, citopenias e má cicatrização.

**Pérolas clínicas** - Pense em inibidor de mTOR quando uma questão descrever um paciente transplantado com hiperlipidemia nova, citopenias e úlceras orais ou pneumonite. Pense também nele em um paciente com ELT com SEGA ou angiomiolipoma, e em um paciente com carcinoma de células renais.