nortriptilina

**Classe e mecanismo:** ADT de amina secundária. Bloqueia os transportadores pré-sinápticos de recaptação de noradrenalina (NET) e, em menor grau, de serotonina (SERT). Isso aumenta as monoaminas na sinapse. Também antagoniza os receptores muscarínicos (M1), histamínicos (H1) e alfa-1 adrenérgicos, e bloqueia os canais rápidos de sódio cardíacos. Esses efeitos fora do alvo causam a maioria dos efeitos adversos.

**Farmacocinética:** A nortriptilina é o metabólito ativo desmetilado da amitriptilina (amina terciária). É metabolizada pela CYP2D6 hepática; assim, metabolizadores lentos têm níveis mais altos e maior risco de toxicidade, e inibidores da CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropiona, quinidina) elevam os níveis. É muito lipofílica, tem alta ligação a proteínas e grande volume de distribuição, por isso a diálise é ineficaz na superdosagem. Tem índice terapêutico estreito, e a monitorização terapêutica do fármaco é utilizada (janela terapêutica de cerca de 50–150 ng/mL).

**Usos clínicos:** - Transtorno depressivo maior - Dor neuropática (neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética) - Profilaxia da enxaqueca - Enurese noturna (mais classicamente a imipramina) - Cessação do tabagismo (segunda linha) - Dor crônica e fibromialgia

**Por que a nortriptilina é preferida em alguns pacientes:** Entre os ADTs, as aminas secundárias (nortriptilina, desipramina) têm menos efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos e de bloqueio alfa-1 do que as aminas terciárias (amitriptilina, imipramina, clomipramina, doxepina). Causam menos sedação, menos hipotensão ortostática e menos confusão, por isso são preferidas em idosos. Mnemônico: "Nortriptyline is the 'nicer' TCA in older adults" [a nortriptilina é o ADT "mais gentil" em idosos] (ainda consta na lista de Beers, mas é relativamente mais bem tolerada).

**Efeitos adversos (anticolinérgicos, anti-histamínicos, alfa-1, canais de sódio):** - Boca seca, constipação, retenção urinária, visão borrada, taquicardia e precipitação de glaucoma agudo de ângulo fechado (anticolinérgicos) - Sedação e ganho de peso (H1) - Hipotensão ortostática e tontura (alfa-1) - Lentificação da condução cardíaca com prolongamento do QRS e do QT - Redução do limiar convulsivo - Hipertermia na superdosagem - Indução de mania em pacientes bipolares

**Superdosagem de ADT (alto rendimento):** - Apresenta-se com os 3 C's: Convulsões, Coma, Cardiotoxicidade (arritmias). - Outros achados são síndrome tóxica anticolinérgica, hipotensão e depressão respiratória. - O ECG mostra alargamento do QRS (>100 ms prediz convulsões, >160 ms prediz arritmias ventriculares), onda R terminal em aVR e taquicardia sinusal. - O tratamento é bicarbonato de sódio IV (alcalinização sérica até pH 7,45–7,55), que supera o bloqueio dos canais de sódio. Também se administram benzodiazepínicos para as convulsões e noradrenalina para a hipotensão. Usa-se carvão ativado se o paciente se apresentar precocemente. Evitar fisostigmina (risco de convulsões e assistolia) e flumazenil. - Antiarrítmicos das classes IA e IC são contraindicados.

**Contraindicações e cautelas:** - IAM recente ou bloqueio de condução - Uso concomitante de IMAO (risco de síndrome serotoninérgica e crise hipertensiva) - Glaucoma de ângulo fechado - HPB ou retenção urinária - Distúrbios convulsivos - Advertência em destaque (boxed warning): aumento da suicidabilidade em crianças, adolescentes e adultos jovens - Perigosa na superdosagem, por isso prescrever quantidades limitadas a pacientes suicidas

**Interações medicamentosas:** Fármacos serotoninérgicos (síndrome serotoninérgica), inibidores da CYP2D6 (níveis aumentados), outros anticolinérgicos e depressores do SNC (efeitos aditivos) e agentes que prolongam o QT.

**Pérolas para a prova:** - Os ADTs são classificados como aminas terciárias (amitriptilina, imipramina, clomipramina, doxepina) ou aminas secundárias (nortriptilina, desipramina). - A clomipramina é usada no TOC, e a imipramina na enurese. - A suspensão abrupta pode causar uma síndrome colinérgica de rebote/abstinência. - O tratamento da ortostase induzida por ADT geralmente é a redução da dose ou a troca do agente. - A amitriptilina é metabolizada em nortriptilina, e a imipramina em desipramina.