inibidor do fator Xa

**Mecanismo** - Inibidores diretos e reversíveis do fator Xa livre e ligado ao coágulo, que se situa no início da via comum, onde as vias intrínseca e extrínseca convergem. - O bloqueio do Xa diminui a geração de trombina, de modo que menos fibrinogênio é convertido em fibrina. Cada molécula de Xa normalmente gera muitas moléculas de trombina, então a inibição do Xa tem efeito amplificado. - Atuam independentemente da antitrombina. Isso difere da heparina, da HBPM e do fondaparinux, que são inibidores indiretos e precisam da antitrombina III.

**Fármacos (o sufixo "-xabana")** - Rivaroxabana: uma ou duas vezes ao dia, conforme a indicação, e deve ser tomada com alimentos (doses de 15 e 20 mg) para absorção. - Apixabana: duas vezes ao dia, com a menor depuração renal (~27%) e, em geral, o menor risco de sangramento. - Edoxabana: uma vez ao dia, com eficácia reduzida em pacientes com ClCr >95 mL/min na FA. - Betrixabana: descontinuada.

**Indicações** - Prevenção de AVC e de embolia sistêmica na fibrilação atrial não valvar. - Tratamento e prevenção secundária de TVP/TEP. - Profilaxia de TVP após artroplastia de quadril ou joelho. - A rivaroxabana em dose baixa, com aspirina, também é usada na DAC ou DAP estável.

**Vantagens em relação à varfarina** - Início e término de ação rápidos, sem necessidade de ponte. - Farmacocinética previsível, sem monitorização de rotina do INR. - Poucas interações medicamentosas e alimentares (sem problemas com a dieta de vitamina K). - Menores taxas de hemorragia intracraniana.

**Efeitos adversos** - O sangramento é o principal, especialmente o sangramento gastrointestinal (maior com rivaroxabana). - Hematoma epidural ou espinhal após anestesia neuraxial ou punção lombar. - A suspensão prematura aumenta o risco trombótico, o que consta em advertência em destaque (boxed warning).

**Metabolismo e interações** - Metabolizados pela CYP3A4 e transportados pela P-gp. Inibidores duplos potentes (cetoconazol, ritonavir) aumentam os níveis. Indutores duplos potentes (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão) reduzem os níveis. - Depuração renal em graus variáveis, por isso é necessário ajustar a dose na insuficiência renal.

**Achados laboratoriais** - O TP pode estar levemente prolongado (mais com rivaroxabana), e o TTPa pode estar levemente prolongado. - Esses exames não são confiáveis para monitorização. Se necessário, usar um ensaio de anti-Xa calibrado para o fármaco específico.

**Contraindicações e precauções** - Sangramento patológico ativo. - Próteses valvares cardíacas mecânicas, nas quais a varfarina é preferida (a dabigatrana foi inferior no RE-ALIGN). - Estenose mitral moderada a grave. - Síndrome antifosfolípide, especialmente com triplo positividade, na qual a varfarina é preferida (os DOACs estão associados a mais eventos trombóticos). - Gestação: evitar. Usar HBPM em vez disso. - Peso corporal extremo e comprometimento renal ou hepático grave exigem cautela.

**Reversão** - O andexanete alfa é um fator Xa recombinante, isca cataliticamente inativa, que se liga ao inibidor e o sequestra. - O concentrado de complexo protrombínico (CCP) de 4 fatores é uma alternativa. - Carvão ativado se a ingestão foi recente. - Contraste com a dabigatrana (inibidor direto da trombina), que é revertida pelo idarucizumabe.

**Comparações de alto rendimento** - O fondaparinux é um inibidor indireto do Xa (via antitrombina), administrado por via SC, com risco muito baixo de TIH. - A heparina e a HBPM inibem o Xa e a trombina (heparina) via antitrombina. A HBPM tem atividade predominantemente anti-Xa. - A dabigatrana é um inibidor direto da trombina (IIa). - A varfarina inibe a vitamina K epóxido redutase (VKORC1), o que reduz os fatores II, VII, IX e X, além das proteínas C e S.