inibidor de topoisomerase

**Mecanismo/Contexto** - As topoisomerases cortam e religam o DNA para aliviar a tensão de torção (superenovelamento) à frente da forquilha de replicação e durante a transcrição. - Topo I: faz uma quebra em fita simples, passa a outra fita por ela e então religa. Não necessita de ATP. - Topo II (em bactérias, DNA girase): faz uma quebra em fita dupla, passa outra dupla hélice por ela e então religa. Necessita de ATP. - A maioria dos inibidores usados na prática clínica são "venenos de topoisomerase". Eles estabilizam o complexo de clivagem covalente enzima-DNA e impedem a religação. Isso deixa quebras persistentes no DNA, e a colisão com as forquilhas de replicação desencadeia apoptose. Os fármacos são específicos das fases S/G2.

**Inibidores de topoisomerase I (análogos da camptotecina)** - Irinotecano: - Pró-fármaco convertido no metabólito ativo SN-38 (pela carboxilesterase). - O SN-38 é inativado por glicuronidação pela UGT1A1. Polimorfismos (UGT1A1*28, como na síndrome de Gilbert) aumentam a toxicidade. - Toxicidade: diarreia grave (tipo colinérgico precoce tratado com atropina; tipo tardio tratado com loperamida) e mielossupressão. - Uso: câncer colorretal (FOLFIRI), câncer de pulmão de pequenas células. - Topotecano: - Uso: câncer de ovário, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de colo do útero. - Toxicidade: mielossupressão (limitante de dose).

**Inibidores de topoisomerase II** - Etoposídeo, teniposídeo (epipodofilotoxinas): - Usos: câncer de pulmão de pequenas células, câncer de testículo (esquema BEP), linfomas, sarcoma de Ewing. - Toxicidade: mielossupressão, alopecia e leucemia secundária (LMA, frequentemente com rearranjos de 11q23/KMT2A). - As antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina) também inibem a topo II, além de se intercalarem no DNA e gerarem radicais livres. - Toxicidade: cardiomiopatia dilatada (prevenida com dexrazoxano, um quelante de ferro), além de neoplasia secundária. - A mitoxantrona também é um inibidor de topo II e é cardiotóxica.

**Inibidores antibacterianos de topoisomerase: fluoroquinolonas** - Exemplos: ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino. - Inibem a DNA girase bacteriana (topo II), que é o principal alvo em organismos gram-negativos. Também inibem a topo IV, que é o principal alvo em organismos gram-positivos. Isso bloqueia a replicação e a segregação do DNA. - Efeitos adversos: - Tendinopatia/ruptura de tendão (maior risco com corticoides e em pacientes idosos). - Dano à cartilagem (evitar em crianças e na gestação). - Prolongamento do QT. - Efeitos no SNC e convulsões. - Neuropatia periférica. - Aneurisma/dissecção de aorta. - Disglicemia. - Exacerbação de miastenia gravis. - Infecção por C. difficile. - A absorção é reduzida por cátions divalentes (antiácidos, Fe, Ca, Mg). - A resistência surge por mutações da girase/topo IV e por bombas de efluxo.

**Outros** - A novobiocina e os mais novos "inibidores bacterianos novos de topoisomerase" (NBTIs) atuam na ATPase/em outros sítios. - As quinolonas não têm relação com os inibidores de topoisomerase usados como antineoplásicos, mas ambas as classes atuam aprisionando o complexo de clivagem DNA-enzima.

**Pontos de alto rendimento** - Irinotecano → diarreia. Etoposídeo → LMA secundária. Doxorrubicina → cardiotoxicidade. Fluoroquinolonas → ruptura de tendão. - Diferenciar de outros fármacos que atuam no DNA: os antimetabólitos inibem a síntese de nucleotídeos, os alquilantes fazem ligações cruzadas no DNA e a bleomicina causa quebras de fita por meio de radicais livres.