inibidores de mTOR

**Mecanismo:** o mTOR (alvo mecanístico da rapamicina) é uma serina/treonina quinase da via PI3K/AKT. Regula o crescimento celular, a síntese proteica, a angiogênese e a proliferação. Existem dois complexos: mTORC1 (sensível à rapamicina; regula a síntese proteica via S6K e 4E-BP1) e mTORC2 (em grande parte insensível à rapamicina de forma aguda; ativa a AKT). O sirolimo (rapamicina) e seus análogos (everolimo, temsirolimo) ligam-se à proteína intracelular FKBP-12; o complexo fármaco–FKBP-12 inibe o mTORC1. Nas células T, isso bloqueia a resposta à sinalização do receptor de IL-2, de modo que as células ficam paradas em G1 e não proliferam. Compare com o tacrolimo: ele também se liga à FKBP-12, mas o complexo inibe a calcineurina, o que bloqueia a transcrição da IL-2 (via NFAT). A ciclosporina liga-se à ciclofilina e também inibe a calcineurina.

**Agentes e usos:** - Sirolimo (rapamicina): profilaxia de rejeição de transplante renal. Costuma ser usado como agente poupador de inibidor da calcineurina, por não ser nefrotóxico. Também é usado em stents coronarianos farmacológicos para prevenir reestenose (inibe a proliferação do músculo liso) e na linfangioleiomiomatose (LAM). - Everolimo: profilaxia de rejeição de transplante (rim, fígado, coração). Em oncologia, é usado no carcinoma de células renais avançado, no câncer de mama HR+/HER2− (com exemestano), em tumores neuroendócrinos pancreáticos e em lesões do complexo da esclerose tuberosa (CET), como astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA), angiomiolipoma renal e crises convulsivas. - Temsirolimo: via intravenosa, carcinoma de células renais avançado.

**Associações clínicas:** o CET (perda de função de TSC1/hamartina e TSC2/tuberina) causa ativação constitutiva do mTOR, por isso os inibidores de mTOR são usados nos tumores do CET. A perda de PTEN (como na síndrome de Cowden) e a ativação de PI3K/AKT também aumentam a atividade do mTOR. A perda de VHL no carcinoma de células renais de células claras eleva HIF e VEGF, e a inibição do mTOR reduz a tradução do HIF.

**Efeitos adversos (alto rendimento):** - Hiperlipidemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia) e hiperglicemia/diabetes de início recente - Mielossupressão: trombocitopenia, leucopenia, anemia - Comprometimento da cicatrização de feridas e deiscência, linfocele (complicações de ferida; atrasar o início após o transplante) - Estomatite/mucosite (úlceras orais) - Pneumonite intersticial não infecciosa - Proteinúria - Aumento do risco de infecção e neoplasia malignas (como com outros imunossupressores) - Notáveis por NÃO causarem nefrotoxicidade significativa em monoterapia. Porém, quando combinados com um inibidor da calcineurina, podem potencializar a nefrotoxicidade do inibidor da calcineurina. - Trombose da artéria hepática no transplante hepático (advertência em destaque (boxed warning) quando iniciados precocemente)

**Farmacocinética/interações:** metabolizados pela CYP3A4 e substratos da gp-P. Inibidores potentes da CYP3A4 (azólicos, macrolídeos, suco de toranja) elevam os níveis, e indutores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) os reduzem. É necessária a monitorização do nível sérico de vale para o sirolimo.

**Pérolas para a prova:** - "Sirolimus = kidney-sparing" [sirolimo poupa o rim] (ao contrário de ciclosporina/tacrolimo, que causam nefrotoxicidade, hipertensão, hiperglicemia, tremor, neurotoxicidade). - "Sirolimus = Sir-Limus: Stents, Sparing kidney, Stops IL-2 signaling; side effects: hyperlipidemia, poor wound healing, pancytopenia." - Diferença de mecanismo: o sirolimo bloqueia a resposta à IL-2 (sinal 3), enquanto os inibidores da calcineurina bloqueiam a produção de IL-2 (via do sinal 1/2). Os antimetabólitos (micofenolato, azatioprina) bloqueiam a proliferação linfocitária ao inibir a síntese de purinas. - Um paciente transplantado renal em uso de tacrolimo com nefrotoxicidade ou tremor pode ser trocado para sirolimo.