antagonista alfa-2

**Fisiologia do receptor** - Os receptores α2 são acoplados à Gi (↓adenilato ciclase → ↓AMPc). Os autorreceptores α2 pré-sinápticos nos terminais noradrenérgicos exercem feedback negativo sobre a liberação de NE. Os heterorreceptores α2 pré-sinápticos nos neurônios serotoninérgicos inibem de forma semelhante a liberação de 5-HT. - Também são encontrados nas células β pancreáticas (inibem a liberação de insulina), nas plaquetas (promovem agregação) e no tronco encefálico no SNC (↓atividade simpática). - Antagonismo → bloqueia o feedback negativo → ↑liberação de NE (e 5-HT) → ↑tônus simpático (↑FC, ↑PA, ansiedade, tremor, possível midríase).

**Principais fármacos** 1. **Mirtazapina** (antidepressivo atípico; "NaSSA" = antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico) - Antagonista α2 (↑liberação de NE e 5-HT) associado a antagonismo potente de 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 e H1. - Bloqueio de H1 → sedação e ganho de peso; bloqueio de 5-HT2C → ↑apetite/ganho de peso; bloqueio de 5-HT2A/5-HT3 → menos disfunção sexual e menos náusea/desconforto gastrointestinal do que com ISRS. - Uso: transtorno depressivo maior, especialmente com insônia, anorexia/perda de peso (p. ex., idosos, pacientes com câncer ou HIV); também usada off label para náusea e sono. - Efeitos adversos: sedação, ganho de peso, ↑colesterol/triglicerídeos, boca seca, constipação; agranulocitose rara (solicitar hemograma se febre/sinais de infecção). Menos disfunção sexual do que com ISRS. 2. **Mianserina**: tetracíclico semelhante (não disponível nos EUA). 3. **Ioimbina**: antagonista α2 seletivo (da casca de ioimbe). Usada historicamente na disfunção erétil; pode causar ansiedade, hipertensão, taquicardia, tremor. Usada experimentalmente para provocar sintomas de pânico/TEPT. 4. **Fentolamina** e **fenoxibenzamina**: bloqueadores α não seletivos (efeitos α1 > α2). A taquicardia reflexa é amplificada em parte porque o bloqueio α2 remove a inibição pré-sináptica, aumentando a liberação de NE. Usadas no feocromocitoma (fenoxibenzamina, irreversível) e em emergências hipertensivas por excesso de catecolaminas/extravasamento (fentolamina). 5. Outros: atipamezol (reversão veterinária da dexmedetomidina); alguns antipsicóticos (p. ex., clozapina, risperidona, asenapina) têm antagonismo α2 que contribui para os perfis de efeitos colaterais/eficácia.

**Contraste com os agonistas α2** - Clonidina, guanfacina, metildopa (via α-metilnorepinefrina), dexmedetomidina, tizanidina, brimonidina: ↓liberação de NE/atividade simpática → ↓PA, sedação, analgesia, ↓PIO. A suspensão da clonidina causa hipertensão de rebote; os antagonistas α2 teriam o efeito oposto (↑atividade simpática).

**Pontos-chave para provas** - "Paciente deprimido com insônia e baixo apetite" → mirtazapina. - Mirtazapina + sedação/ganho de peso; evitar em pacientes com obesidade/síndrome metabólica quando possível. - A mirtazapina pode ser combinada com um ISRS/IRSN ("California rocket fuel" = venlafaxina + mirtazapina) na depressão refratária. - O risco de síndrome serotoninérgica é menor, mas não nulo, quando combinada com outros agentes serotoninérgicos. - Lembrar: o bloqueio α2 das células β pancreáticas ↑liberação de insulina (oposto do agonismo α2, que ↓insulina). - Mnemônico dos receptores: α1 = Q (Gq, "qiss" – vasoconstrição); α2 = I (Gi, "sIs"); β1, β2 = S (Gs).