ticlopidina

MECANISMO: A ticlopidina é um pró-fármaco. O metabolismo hepático pelo CYP (CYP2C19, CYP2B6) a converte em um metabólito ativo. O metabólito se liga de forma irreversível ao subtipo P2Y12 do receptor de ADP nas plaquetas. Isso impede a ativação do complexo GPIIb/IIIa (o receptor do fibrinogênio) mediada pelo ADP, de modo que a ligação cruzada do fibrinogênio e a agregação plaquetária são reduzidas. Como a ligação é irreversível, o efeito dura a vida útil da plaqueta (7-10 dias). O início de ação é tardio (dias), a menos que se dê uma dose de ataque. A função plaquetária só retorna à medida que novas plaquetas são produzidas.

CLASSE: As tienopiridinas incluem ticlopidina (1ª geração), clopidogrel (2ª) e prasugrel (3ª). Ticagrelor e cangrelor são inibidores reversíveis do P2Y12, não tienopiridínicos. O ticagrelor não é um pró-fármaco.

INDICAÇÕES (históricas): (1) Prevenção secundária de AVC/AIT em pacientes intolerantes ao ácido acetilsalicílico ou que falham com ele. (2) Prevenção de trombose subaguda de stent após implante de stent coronariano, em combinação com ácido acetilsalicílico. O clopidogrel a substituiu em ambos os usos.

EFEITOS ADVERSOS (alto rendimento): - Neutropenia/agranulocitose: geralmente nos primeiros 3 meses. Isso exigia monitoramento com hemograma a cada 2 semanas nesse período. - Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT): pêntade de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, febre, disfunção renal e alterações neurológicas. Está relacionada à deficiência/inibição da ADAMTS13. O clopidogrel tem risco muito menor, mas uma associação rara. - Anemia aplásica. - Desconforto gastrointestinal e diarreia (comuns). - Hipercolesterolemia (aumento do colesterol total e dos triglicerídeos). - Sangramento e exantema.

PÉROLAS CLÍNICAS: - A toxicidade hematológica é o principal motivo pelo qual o clopidogrel é preferido. O clopidogrel tem melhor perfil de segurança e início de ação mais rápido. - Não confundir com: - Clopidogrel: pró-fármaco dependente do CYP2C19. Eficácia reduzida em polimorfismos de perda de função do CYP2C19 e com omeprazol/esomeprazol. - Dipiridamol: inibidor da PDE e da recaptação de adenosina que impede a agregação plaquetária. - Cilostazol: inibidor da PDE3 usado na claudicação. É contraindicado na insuficiência cardíaca. - Abciximabe, eptifibatida, tirofibana: bloqueiam diretamente o GPIIb/IIIa. - A PTT induzida por fármacos também pode ser causada por ticlopidina, clopidogrel, ciclosporina e quinina. - Mnemônico: "TICLopidine = TICKLISH marrow" (neutropenia, PTT, anemia aplásica). As tienopiridinas atuam no receptor de ADP (P2Y12), por isso são os "inibidores do receptor de ADP". - Comparação dos inibidores plaquetários: O ácido acetilsalicílico inibe de forma irreversível a COX-1, reduzindo o TXA2. Os inibidores do receptor de ADP reduzem a expressão do GPIIb/IIIa. Os antagonistas do GPIIb/IIIa bloqueiam a via final comum. A transfusão de plaquetas pode reverter parcialmente os efeitos, embora o metabólito ativo do fármaco possa inativar as plaquetas transfundidas se administrada cedo demais.