venlafaxina

MECANISMO: A venlafaxina inibe a recaptação pré-sináptica de serotonina (SERT) e de noradrenalina (NET) e, em doses muito altas, fracamente a de dopamina. É dose-dependente. Em doses baixas (≤75 mg) atua principalmente como um ISRS. Em doses moderadas a altas (≥150-225 mg) a inibição da recaptação de NE torna-se clinicamente significativa. Tem afinidade mínima por receptores muscarínicos, histamínicos (H1) e alfa-1 adrenérgicos, por isso causa menos efeitos anticolinérgicos, sedativos e ortostáticos que os ADTs.

FARMACOCINÉTICA: É metabolizada pela CYP2D6 hepática no metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina (desvenlafaxina, Pristiq). A venlafaxina tem meia-vida curta (~5 h; metabólito ativo ~11 h), e a excreção renal é a principal via de eliminação. É necessário ajustar a dose na insuficiência renal e hepática. A forma de liberação prolongada (XR) é a formulação mais comum.

INDICAÇÕES: - Transtorno depressivo maior - Transtorno de ansiedade generalizada (TAG) - Transtorno de ansiedade social - Transtorno de pânico - Off-label: neuropatia periférica diabética e outras dores neuropáticas, fibromialgia (duloxetina e milnaciprano são os IRSNs mais comumente associados a ela), sintomas vasomotores da menopausa, profilaxia de enxaqueca, TEPT e TOC.

EFEITOS ADVERSOS: - Hipertensão dose-dependente (efeito da NE). É a característica distintiva clássica em relação aos ISRSs, por isso deve-se monitorar a PA. - Náuseas, cefaleia, insônia, tontura, sudorese, boca seca. - Disfunção sexual (redução da libido, anorgasmia, ejaculação retardada). - Aumento da suicidabilidade em crianças, adolescentes e adultos jovens (advertência em destaque (boxed warning) para todos os antidepressivos). - Síndrome serotoninérgica, especialmente quando combinada com IMAOs, linezolida, triptanos, tramadol, meperidina, erva-de-são-joão ou outros fármacos serotoninérgicos. As manifestações são hipertermia, instabilidade autonômica, hiper-reflexia, clônus, tremor, agitação e diarreia. O tratamento consiste em suspender o fármaco, administrar benzodiazepínicos e, se necessário, ciproheptadina (antagonista de 5-HT2A). - Hiponatremia/SIADH (mais em idosos). - Aumento do risco de sangramento (depleção de serotonina plaquetária), especialmente com AINEs, ácido acetilsalicílico ou anticoagulantes. - Midríase, que pode precipitar glaucoma agudo de ângulo fechado. - Pode induzir mania ou hipomania em transtorno bipolar não reconhecido. - A superdosagem é mais perigosa que com ISRSs: convulsões, prolongamento do QRS/QT e taquicardia.

SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO: Por causa da meia-vida curta, a interrupção abrupta causa tontura, "brain zaps" (sensações de choque elétrico), náuseas, irritabilidade, sintomas gripais, insônia e ansiedade. Previne-se com redução gradual lenta da dose. Paroxetina e venlafaxina são os exemplos clássicos.

CONTRAINDICAÇÕES/INTERAÇÕES: O uso concomitante ou recente (nos últimos 14 dias) de IMAO é contraindicado pelo risco de síndrome serotoninérgica. Usar com cautela na hipertensão não controlada. Inibidores da CYP2D6 (p. ex., fluoxetina, paroxetina, bupropiona, quinidina) elevam os níveis de venlafaxina.

GRAVIDEZ/LACTAÇÃO: A exposição no final da gestação está associada à síndrome de adaptação neonatal e possivelmente à hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN), risco também descrito com ISRSs.

COMPARAÇÕES DE ALTO RENDIMENTO: - IRSNs: venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprano, milnaciprano. - Venlafaxina vs. ISRSs: acrescenta atividade noradrenérgica, portanto traz risco de hipertensão, mas pode ajudar na dor neuropática e em alguns casos de depressão resistente ao tratamento. - Venlafaxina vs. ADTs: tem inibição dual da recaptação semelhante, mas sem os efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos ou bloqueadores alfa, e é muito mais segura na superdosagem. - Duloxetina: o IRSN com a evidência mais forte para neuropatia diabética, fibromialgia e dor musculoesquelética crônica. A venlafaxina é o IRSN mais associado à hipertensão.

PÉROLA PARA PROVAS: Um paciente com depressão e dor neuropática ou TAG comórbidos, que iniciou um IRSN e depois desenvolve pressão arterial elevada, sugere o efeito noradrenérgico dose-dependente da venlafaxina. Um paciente em uso de IRSN que desenvolve hipertermia, clônus e agitação após a adição de tramadol, de um triptano ou de linezolida tem síndrome serotoninérgica.