hidrocodona

**Classe/Mecanismo:** Opioide semissintético, agonista pleno dos receptores opioides mu (µ) (GPCRs acoplados a Gi/Go). A ativação do receptor causa: ↑ efluxo de K+ (hiperpolarização), ↓ influxo de Ca2+ (pré-sináptico) e ↓ AMPc, o que reduz a liberação de neurotransmissores (substância P, glutamato, ACh) e atenua a transmissão da dor. Derivada da codeína (é uma forma hidrogenada e oxidada da codeína; derivado 6-ceto, 7,8-di-hidro).

**Farmacocinética:** - A absorção oral é boa; efeito máximo em ~1 h; duração de ~4-6 h (liberação imediata). - Metabolizada pela CYP3A4 hepática (em norhidrocodona, em sua maior parte inativa) e pela CYP2D6 (em hidromorfona, um metabólito ativo mais potente). Inibidores da CYP3A4 (macrolídeos, antifúngicos azólicos, suco de toranja, ritonavir) ↑ os níveis e o risco de toxicidade. Indutores da CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) ↓ os níveis e podem precipitar abstinência. Inibidores da CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, quinidina) podem reduzir o efeito analgésico. - Metabólitos de excreção renal.

**Indicações:** Dor aguda moderada a intensa (tipicamente combinada com paracetamol ou ibuprofeno); formulações de liberação prolongada com um único princípio ativo para dor crônica intensa que exige tratamento contínuo; antitussígeno (combinada com homatropina) para tosse.

**Efeitos adversos:** Sedação, depressão respiratória (a mais grave e a causa mais comum de morte na superdosagem), miose (pupilas puntiformes; NÃO se desenvolve tolerância à miose), constipação (não se desenvolve tolerância; devido à ↓ motilidade do TGI e ↑ do tônus esfincteriano), náuseas/vômitos (estimulação da zona de gatilho quimiorreceptora), prurido (liberação de histamina), retenção urinária, espasmo biliar (constrição do esfíncter de Oddi; pode ↑ amilase/lipase), hipotensão ortostática, supressão da tosse e dependência. Pode elevar a pressão intracraniana por retenção de CO2 e vasodilatação cerebral (evitar em traumatismo cranioencefálico).

**Superdosagem/Toxicidade:** Tríade de depressão do SNC, depressão respiratória e miose. Tratar com suporte de vias aéreas e naloxona (antagonista mu de ação curta, meia-vida de ~1 h, menor que a da maioria dos opioides, então podem ser necessárias doses repetidas ou infusão para evitar a renarcotização). Produtos combinados: toxicidade do paracetamol (o NAPQI esgota a glutationa, causando necrose hepática centrolobular (zona 3)); tratar com N-acetilcisteína (NAC) e usar o nomograma de Rumack-Matthew (nível 4 h após a ingestão). O uso opioide crônico pode causar perda auditiva com hidrocodona/paracetamol (perda auditiva neurossensorial relatada com doses altas).

**Abstinência:** Em geral não é potencialmente fatal: midríase, lacrimejamento, rinorreia, bocejos, piloereção ("cold turkey"), diarreia, mialgias, náuseas, ansiedade, insônia. Tratar com clonidina para os sintomas autonômicos e, a longo prazo, com metadona ou buprenorfina (agonista parcial), ou naltrexona (antagonista) para prevenção de recaída após a desintoxicação.

**Aspectos regulatórios/Saúde pública:** Reclassificada da Schedule III para a Schedule II pela DEA em outubro de 2014 (aplica-se aos produtos combinados de hidrocodona). Frequentemente implicada na epidemia de opioides nos EUA. Advertências em destaque (boxed warnings): adição/abuso/uso inadequado, depressão respiratória, ingestão acidental (esp. crianças), síndrome de abstinência opioide neonatal, interações com a CYP3A4 e uso concomitante com benzodiazepínicos/depressores do SNC (risco de sedação profunda, depressão respiratória e morte). Além disso, advertência de hepatotoxicidade para as combinações com paracetamol.

**Gestação/Populações especiais:** Pode causar síndrome de abstinência neonatal (irritabilidade, choro agudo, tremor, diarreia, má alimentação, espirros, convulsões) com uso prolongado na gestação. Usar com cautela em idosos, na insuficiência hepática/renal, na DPOC e na apneia do sono.

**Pontos importantes para provas:** - Opioide + paracetamol = pensar em ambas as toxicidades. - Pupilas puntiformes + depressão respiratória → superdosagem de opioide → naloxona. - Desenvolve-se tolerância à analgesia, à euforia, à depressão respiratória, à sedação e às náuseas, mas NÃO à miose, à constipação nem às convulsões. - A hidrocodona é mais potente que a codeína (equivalência oral de aproximadamente 1:1 com a morfina em algumas tabelas; comumente ~1 mg de hidrocodona ≈ 1 mg de morfina oral), mas menos potente que a oxicodona (oxicodona ≈ 1,5x a morfina). - Constipação induzida por opioides: tratar com laxantes e antagonistas mu periféricos (metilnaltrexona, naloxegol, alvimopan para íleo pós-operatório). - Opioides são contraindicados ou usados com cautela com IMAOs (o risco de síndrome serotoninérgica se aplica principalmente à meperidina, ao tramadol, à metadona e ao fentanil, menos à hidrocodona).