voriconazol

Mecanismo: O voriconazol inibe a lanosterol 14α-desmetilase (uma enzima do CYP450), impedindo a conversão de lanosterol em ergosterol, componente essencial da membrana celular fúngica. Isso compromete a integridade da membrana e o crescimento do fungo, de modo semelhante aos outros azóis (fluconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol), mas o voriconazol tem atividade mais ampla contra fungos filamentosos, particularmente espécies de Aspergillus.

Uso clínico: O voriconazol é o fármaco de escolha na aspergilose invasiva e também é usado em infecções graves causadas por Candida (incluindo algumas cepas resistentes ao fluconazol), Fusarium e Scedosporium. Tem pouca atividade contra Mucorales (zigomicetos), ao contrário do isavuconazol ou do posaconazol.

Farmacocinética: Bem absorvido por via oral, é metabolizado por CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 - sujeito a polimorfismo genético significativo que afeta o metabolismo (metabolizadores lentos vs. rápidos de CYP2C19), levando a níveis variáveis do fármaco. A monitorização terapêutica do fármaco costuma ser necessária.

Efeitos adversos: - Distúrbios visuais (visão turva, fotopsia, alteração da percepção de cores) - comuns, porém transitórios - Hepatotoxicidade (elevação das provas de função hepática, raramente lesão hepática grave) - Reações cutâneas, incluindo fotossensibilidade e, raramente, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica - Prolongamento do intervalo QT - Alucinações/efeitos no SNC - Periostite (com uso prolongado, devido ao acúmulo de flúor)

Interações medicamentosas: Inibidor importante do CYP450 (múltiplas isoenzimas), levando a muitas interações medicamentosas (p. ex., aumenta os níveis de varfarina, ciclosporina, tacrolimo, sirolimo - contraindicado com sirolimo). Também é substrato dessas enzimas, de modo que seus próprios níveis são afetados por indutores/inibidores.

Contraindicações: Evitar com fármacos que prolongam significativamente o intervalo QT e com rifampicina/rifabutina (induzem o metabolismo, reduzindo os níveis de voriconazol).

Pontos de alto rendimento para a prova: Lembre que voriconazol = primeira escolha para Aspergillus (compare com a anfotericina B como segunda linha), e seus efeitos colaterais característicos são alterações visuais e fotossensibilidade/risco de câncer de pele com uso prolongado.