interação medicamentosa

**Definição:** Alteração clinicamente significativa do efeito de um fármaco causada pela coadministração de outro fármaco (também se aplica a interações entre fármacos e alimentos/fitoterápicos).

**1. Interações farmacocinéticas** - **Absorção:** Quelação (tetraciclinas/fluoroquinolonas + Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe → redução da absorção); antiácidos/IBPs elevam o pH gástrico (diminuem a absorção de cetoconazol, itraconazol, atazanavir); colestiramina se liga à varfarina, digoxina e hormônio tireoidiano. - **Distribuição:** O deslocamento da albumina (p. ex., sulfonamidas, AINEs ou valproato deslocando varfarina ou fenitoína) geralmente é transitório e raramente tem significado clínico isoladamente. - **Metabolismo (mais cobrado): CYP450** - **Indutores** (↑ metabolismo de outros fármacos → ↓ níveis/eficácia; levam de dias a semanas para se desenvolver): **"Guiness, PCR chugs":** Griseofulvina, Fenitoína, Carbamazepina, Rifampicina, Fenobarbital, Erva-de-são-joão, Álcool crônico, Nevirapina, Modafinila. Consequências: falha de ACOs, varfarina e imunossupressores de transplante (ciclosporina, tacrolimo). - **Inibidores** (↓ metabolismo → ↑ níveis/toxicidade; início rápido, geralmente em poucos dias): **"SICKFACES.COMICS":** Valproato de sódio, Isoniazida, Cimetidina, Cetoconazol, Fluconazol, Álcool (agudo), Cloranfenicol, Eritromicina/claritromicina, Sulfonamidas, Ciprofloxacino, Omeprazol, Metronidazol, Amiodarona, Suco de toranja (grapefruit), Ritonavir/inibidores de protease, Quinidina. (Os mnemônicos variam conforme a fonte.) - Exemplos clássicos: claritromicina ou azólico + sinvastatina → rabdomiólise; rifampicina + varfarina → INR subterapêutico; "boosting" de outros antirretrovirais com ritonavir (uso intencional); inibidores da CYP3A4 + ciclosporina/tacrolimo → nefrotoxicidade. - Pró-fármacos (clopidogrel via CYP2C19, codeína via CYP2D6) têm efeito *reduzido* quando a enzima ativadora é inibida (p. ex., omeprazol + clopidogrel; fluoxetina/paroxetina + codeína/tamoxifeno). - Inibição da xantina oxidase: alopurinol + azatioprina/6-MP → toxicidade (mielossupressão). - **Excreção:** Competição pela secreção tubular renal (probenecida ↑ níveis de penicilina e metotrexato); AINEs, IECA/BRAs e tiazídicos ↑ níveis de lítio; alterações do pH urinário (bicarbonato alcaliniza a urina para ↑ excreção de salicilato); quinidina, verapamil, amiodarona ↑ níveis de digoxina (↓ depuração renal e inibição da gp-P). - **Glicoproteína P:** Inibidores (verapamil, amiodarona, quinidina) ↑ digoxina; indutores (rifampicina, erva-de-são-joão) ↓ níveis.

**2. Interações farmacodinâmicas** - **Aditivas/sinérgicas:** Depressores do SNC (benzodiazepínicos + opioides + álcool → depressão respiratória); IECA + diuréticos poupadores de potássio → hiperpotassemia; "triple whammy" (AINE + diurético + IECA/BRA → LRA); aminoglicosídeos + diuréticos de alça → ototoxicidade; múltiplos fármacos que prolongam o QT (macrolídeos, fluoroquinolonas, antipsicóticos, antiarrítmicos das classes IA/III, ondansetrona) → torsades de pointes; varfarina + AINEs/ácido acetilsalicílico → sangramento. - **Síndrome serotoninérgica:** ISRSs/IRSNs/ADTs/IMAOs/linezolida/tramadol/meperidina/triptanos/erva-de-são-joão/dextrometorfano combinados → hipertermia, clônus, hiper-reflexia, agitação, diarreia. Tratar com ciproeptadina, benzodiazepínicos e suspensão dos agentes causadores. - **IMAO + tiramina ou simpaticomiméticos** → crise hipertensiva. - **Nitratos + inibidores da PDE-5 (sildenafila)** → hipotensão grave (contraindicado). - **Antagonistas:** betabloqueadores atenuam o efeito do salbutamol; protamina reverte a heparina; vitamina K reverte a varfarina; naloxona reverte opioides; flumazenil reverte benzodiazepínicos. - **Reação tipo dissulfiram:** Álcool + metronidazol, certas cefalosporinas (cefotetana), procarbazina, sulfonilureias → rubor, náuseas, cefaleia (inibe a acetaldeído desidrogenase).

**3. Significado clínico e manejo** - Maior risco com fármacos de índice terapêutico estreito: varfarina, digoxina, lítio, fenitoína, teofilina, ciclosporina/tacrolimo, aminoglicosídeos. - Fatores de risco: polifarmácia, idosos, insuficiência hepática/renal, polimorfismos genéticos (p. ex., metabolizadores lentos/ultrarrápidos de CYP2D6, CYP2C19). - Manejo: evitar a combinação, escolher uma alternativa (p. ex., uma estatina sem interação, como pravastatina ou rosuvastatina), ajustar a dose, monitorar níveis séricos do fármaco ou o INR, separar os horários de administração (para quelação) e usar alertas de interação do prontuário eletrônico e revisão farmacêutica. - Algumas interações são usadas terapeuticamente: boosting com ritonavir/cobicistate, probenecida + penicilina, carbidopa + levodopa e amoxicilina + clavulanato.

**Pérola para provas:** Se o enunciado diz que um paciente em uso crônico estável de um fármaco (varfarina, ACO, ciclosporina) desenvolve um problema logo após iniciar um novo fármaco, pense em indução ou inibição do CYP450 e depois identifique o novo agente (p. ex., rifampicina, um azólico, um macrolídeo ou um anticonvulsivante).