repetição de trinucleotídeos

Os distúrbios de expansão de repetição de trinucleotídeos resultam da amplificação anormal de uma sequência repetida de 3 nucleotídeos dentro de um gene ou próximo a ele, causando ganho de função com efeitos tóxicos de proteína/RNA (doença de Huntington - repetições CAG no gene HTT, éxon, causa proteína poliglutamina tóxica), perda de função (síndrome do X frágil - repetições CGG no gene FMR1, 5' UTR, causa silenciamento gênico por hipermetilação) ou ambos (distrofia miotônica - repetições CTG no gene DMPK, 3' UTR, causa ganho de função por RNA tóxico com sequestro de fatores de splicing). A ataxia de Friedreich é única por ser um distúrbio de repetição de trinucleotídeos autossômico recessivo (repetições GAA no gene FXN, íntron), causando deficiência de frataxina e perda de função.

Mecanismo principal: 'antecipação' refere-se ao fenômeno em que o número de repetições aumenta nas gerações sucessivas (devido à instabilidade durante a meiose, especialmente na espermatogênese nas doenças CAG/poliQ e na ovogênese para CGG na síndrome do X frágil), levando a início mais precoce e maior gravidade nos descendentes. Essa é uma característica marcante frequentemente cobrada em provas.

Associações clínicas para as provas: - Doença de Huntington: repetições CAG, gene HTT, cromossomo 4, autossômica dominante, coreia, demência, sintomas psiquiátricos, atrofia do caudado, a transmissão paterna piora a gravidade. - Síndrome do X frágil: repetições CGG, gene FMR1, ligada ao X, causa hereditária mais comum de deficiência intelectual, macroorquidia, face alongada, orelhas grandes, prolapso da valva mitral, características do espectro autista, a transmissão materna aumenta a instabilidade. - Distrofia miotônica: repetições CTG, gene DMPK, autossômica dominante, miotonia, catarata, arritmias cardíacas, atrofia testicular, calvície frontal. - Ataxia de Friedreich: repetições GAA, gene FXN, autossômica recessiva, ataxia, cardiomiopatia (causa comum de morte), diabetes, perda da sensibilidade vibratória/propriocepção (colunas dorsais), dedos em martelo, escoliose. - Ataxias espinocerebelares, atrofia muscular espinobulbar (doença de Kennedy): repetições CAG, padrão semelhante ao da doença de Huntington.

O diagnóstico é geralmente feito por análise do número de repetições baseada em PCR ou por Southern blot para grandes expansões. Compreender a localização da repetição (éxon vs UTR vs íntron) ajuda a prever o mecanismo (expansão codificadora de proteína vs toxicidade regulatória/mediada por RNA).