anticoagulante oral direto

**Classificação e mecanismo** - Inibidores diretos do fator Xa (-xabana): rivaroxabana, apixabana, edoxabana, betrixabana. Ligam-se diretamente ao fator Xa livre e ao ligado ao coágulo, portanto não precisam da antitrombina III. Isso bloqueia a conversão de protrombina (II) em trombina (IIa). - Inibidor direto da trombina (IIa): dabigatrana (administrada como o pró-fármaco etexilato de dabigatrana). Bloqueia a conversão de fibrinogênio em fibrina. Também bloqueia a ativação dos fatores V, VIII, XI e XIII mediada pela trombina e a ativação plaquetária.

**Farmacologia** - Início de ação rápido, com efeito máximo em cerca de 1–4 horas. A meia-vida é de cerca de 8–15 horas, de modo que a dose é uma ou duas vezes ao dia, sem necessidade de ponte. - Dose fixa, sem monitoramento rotineiro. Farmacocinética previsível. - Eliminação: - A dabigatrana é cerca de 80% renal. - A edoxabana é cerca de 50% renal. - A rivaroxabana é cerca de 33% renal. - A apixabana é cerca de 27% renal, o que a torna a mais favorável na insuficiência renal. - Ajustar a dose ou evitar na DRC grave. - Metabolismo e interações: rivaroxabana e apixabana são substratos do CYP3A4 e da glicoproteína P (P-gp). Inibidores duplos potentes (cetoconazol, ritonavir) aumentam os níveis. Indutores potentes (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão) reduzem os níveis e devem ser evitados. A dabigatrana é substrato apenas da P-gp. - A rivaroxabana deve ser tomada com alimento, especialmente nas doses mais altas, para a absorção. As cápsulas de dabigatrana não devem ser abertas. Podem causar dispepsia, e a absorção requer um ambiente ácido.

**Usos clínicos** - Prevenção de AVC na FA não valvar. Isso significa FA sem estenose mitral moderada a grave nem prótese valvar cardíaca mecânica. - Tratamento e prevenção secundária de TVP e TEP. - Profilaxia de TEV após artroplastia de quadril ou joelho. - Alguns são usados na doença arterial coronariana (DAC)/doença arterial periférica (DAP) estável (rivaroxabana em dose baixa associada a AAS). - Os DOACs geralmente são preferidos à varfarina na maioria dos casos de TEV e de FA não valvar. Dabigatrana e edoxabana exigem 5–10 dias de anticoagulação parenteral antes, no tratamento de TEV agudo. Rivaroxabana e apixabana usam, em vez disso, uma fase de ataque.

**Contraindicações e precauções (alto rendimento)** - Próteses valvares cardíacas mecânicas: contraindicados. A dabigatrana foi associada a mais eventos tromboembólicos no estudo RE-ALIGN. Usar varfarina. - Estenose mitral moderada a grave: usar varfarina. - Síndrome antifosfolípide, especialmente com tripla positividade: a varfarina é superior. Os DOACs têm mais eventos trombóticos arteriais. - Gestação: evitar. Usar HBPM. - Insuficiência renal grave e sangramento ativo. - Extremos de peso corporal: eficácia reduzida ou dados limitados na obesidade grave. - Anestesia raquidiana ou peridural: risco de hematoma raquidiano ou peridural, portanto suspender conforme as diretrizes de intervalo de tempo.

**Efeitos adversos** - O sangramento é o principal. O sangramento gastrointestinal é mais comum com dabigatrana, rivaroxabana e edoxabana em dose alta do que com varfarina. - A hemorragia intracraniana é menos frequente do que com varfarina. - A dabigatrana causa dispepsia. - Vantagens em relação à varfarina: sem monitoramento rotineiro do INR, sem problemas com a vitamina K da dieta e sem necrose cutânea. Não causam um estado hipercoagulável inicial por depleção de proteína C, portanto não é necessária ponte.

**Reversão** - Idarucizumabe (Praxbind): fragmento de anticorpo monoclonal que se liga à dabigatrana. - Andexanete alfa: isca recombinante do fator Xa cataliticamente inativa que reverte apixabana e rivaroxabana. Seu uso tem sido limitado pelo risco trombótico e pelo custo. Verificar as diretrizes locais atuais. - O concentrado de complexo protrombínico (CCP) de 4 fatores é uma alternativa para a reversão de inibidores do fator Xa quando o andexanete não está disponível. - Carvão ativado se a ingestão foi recente. - A dabigatrana é dialisável. Os inibidores do fator Xa têm alta ligação a proteínas e não são dialisáveis. - Vitamina K e protamina não são eficazes.

**Efeitos laboratoriais** - A dabigatrana prolonga o TTPa, o tempo de trombina (TT) e o tempo de coagulação da ecarina. Um TT normal praticamente exclui dabigatrana. - Os inibidores do fator Xa podem prolongar o TP e o TTPa de forma leve e variável. Os níveis de anti-Xa calibrados para o fármaco específico são o melhor exame. - TP/INR de rotina não é confiável para medir a atividade dos DOACs.

**Comparação com a varfarina (favorita nas provas)** - A varfarina inibe a vitamina K epóxido redutase, o que reduz a síntese de II, VII, IX, X, proteína C e proteína S. É monitorada pelo INR e revertida com vitamina K, plasma fresco congelado (PFC) ou CCP. - Os DOACs têm início rápido e dose fixa, sem monitoramento. - A varfarina é preferida em próteses valvares mecânicas, estenose mitral moderada a grave e síndrome antifosfolípide. - Heparina e HBPM atuam indiretamente ao ativar a antitrombina III. O fondaparinux é um inibidor indireto do fator Xa. Argatrobana e bivalirudina são inibidores diretos da trombina parenterais usados na TIH.

**Mnemônico** - "Xa-ban" drugs = factor Xa inhibitors. Dabigatran = thrombin inhibitor ("-gatran"). [Os fármacos "-xabana" = inibidores do fator Xa. Dabigatrana = inibidor da trombina ("-gatrana").]