cascata de coagulação

**Visão geral** - Hemostasia primária: a lesão vascular leva à vasoconstrição, seguida de adesão plaquetária (GPIb se liga ao vWF), ativação e agregação (GPIIb/IIIa se liga ao fibrinogênio). Isso forma um tampão plaquetário fraco. - Hemostasia secundária (a cascata de coagulação): os fatores de coagulação estabilizam o tampão com fibrina com ligações cruzadas.

**Vias clássicas** - Via extrínseca: o fator tecidual (FT, fator III), liberado do subendotélio lesado, se liga ao fator VII, formando FT-VIIa, que ativa o X. É avaliada pelo **TP/INR**. O fator VII tem a meia-vida mais curta, de modo que o TP/INR aumenta primeiro com varfarina ou hepatopatia inicial. - Via intrínseca: a ativação por contato do XII (em superfícies com carga negativa) ativa o XI e depois o IX. O IXa com o VIIIa (o complexo tenase) ativa o X. É avaliada pelo **TTPa**. O monitoramento da heparina usa o TTPa. - Via comum: o Xa com o Va (o complexo protrombinase) converte a protrombina (II) em trombina (IIa). A trombina converte o fibrinogênio (I) em fibrina e ativa o XIII, que faz ligações cruzadas na fibrina. A trombina também ativa V, VIII, XI e as plaquetas (retroalimentação positiva). - Modelo moderno baseado em células: in vivo, o FT-VIIa inicia a formação de uma pequena quantidade de trombina. A trombina então amplifica o processo na superfície plaquetária por meio dos fatores XI, VIII e V. É por isso que a hemofilia (deficiência de VIII ou IX) causa sangramento grave, mesmo com a via extrínseca intacta.

**Fatores dependentes de vitamina K** - Os fatores II, VII, IX, X e as proteínas C e S precisam de gama-carboxilação (pela gama-glutamil carboxilase, usando a vitamina K como cofator) para se ligar ao Ca²⁺ e às superfícies de fosfolipídios. - A varfarina inibe a vitamina K epóxido redutase (VKORC1). É metabolizada pela CYP2C9. - A proteína C e o fator VII têm as meias-vidas mais curtas. Isso explica a necrose cutânea induzida por varfarina, um estado de hipercoagulabilidade transitório nos primeiros dias de tratamento. Fazer ponte com heparina.

**Anticoagulantes naturais (regulação)** - A antitrombina (ATIII) inibe a trombina, o Xa, o IXa, o XIa e o XIIa. A heparina a potencializa. A deficiência causa resistência à heparina e trombose. - As proteínas C e S, com a trombomodulina, inativam o Va e o VIIIa. O fator V de Leiden é uma mutação que torna o fator V resistente à clivagem pela proteína C ativada (resistência à PCA) e é a trombofilia hereditária mais comum. - O TFPI inibe o complexo FT-VIIa-Xa. - Fibrinólise: o tPA converte o plasminogênio em plasmina, que cliva a fibrina e produz o D-dímero. É inibida pela α2-antiplasmina e pelo PAI-1.

**Interpretação laboratorial (alto rendimento)** - ↑TP, TTPa normal: deficiência do fator VII, varfarina no início do uso, hepatopatia inicial ou deficiência inicial de vitamina K. - TP normal, ↑TTPa: hemofilia A (VIII), hemofilia B (IX), deficiência do fator XI ou heparina. A doença de von Willebrand (vWD) também pode aumentar o TTPa, pois o vWF estabiliza o VIII. - Ambos ↑: defeito da via comum (X, V, II, fibrinogênio), CIVD, hepatopatia grave, varfarina em dose alta ou inibidores diretos do Xa ou da trombina. - Deficiência do fator XII: ↑TTPa in vitro, mas sem sangramento (pode até ser pró-trombótica). - TP/TTPa normais com sangramento: distúrbio plaquetário, deficiência do fator XIII (sangramento tardio, má cicatrização, sangramento do coto umbilical) ou vWD leve. - Teste de mistura: a correção de um TTPa prolongado indica deficiência de fator. A ausência de correção indica um inibidor (p. ex., anticoagulante lúpico, inibidor do fator VIII).

**Correlações clínicas** - Hemofilia A/B: herança recessiva ligada ao X. Apresenta-se com hemartroses e sangramento em tecidos profundos, com tempo de sangramento normal e ↑TTPa. Tratar com reposição do fator ou desmopressina (hemofilia A leve). - CIVD: ativação generalizada com consumo de fatores e plaquetas. Os achados são ↑TP, ↑TTPa, ↓fibrinogênio, ↑D-dímero e esquizócitos. Os desencadeantes incluem sepse, complicações obstétricas, neoplasia maligna (LPA) e trauma. - Hepatopatia: diminuição da síntese de todos os fatores, exceto o VIII (produzido pelo endotélio). O TP aumenta primeiro. - Deficiência de vitamina K: recém-nascidos (intestino estéril, estoques baixos; administrar vitamina K ao nascimento), má absorção de gordura ou antibióticos. - Síndrome antifosfolípide: ↑TTPa in vitro que não corrige na mistura, mas causa trombose in vivo. - Alvos dos anticoagulantes: heparina/HBPM (via antitrombina: Xa e IIa), fondaparinux (Xa), rivaroxabana/apixabana (Xa direto), dabigatrana/argatrobana/bivalirudina (trombina direta), varfarina (II, VII, IX, X, C, S). Os agentes de reversão são protamina (heparina), vitamina K, CCP ou PFC (varfarina), idarucizumabe (dabigatrana) e andexanete alfa ou CCP (inibidores do Xa).