CRH

**Origem e liberação:** O CRH é produzido por neurônios parvocelulares do núcleo paraventricular (NPV) do hipotálamo. Chega à adeno-hipófise pelo sistema porta hipofisário. Os estímulos para sua liberação incluem estresse (físico ou psicológico), hipoglicemia e o ritmo circadiano (pico no início da manhã, nadir à noite). Citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α) também o estimulam.

**Mecanismo:** O CRH se liga ao receptor CRH-R1 nos corticotrofos. Trata-se de um GPCR acoplado a Gs, de modo que aumenta o AMPc e ativa a PKA. O resultado é a transcrição de POMC e a liberação de ACTH. A POMC é clivada em ACTH, β-endorfina e α-MSH (e β-lipotrofina). O ACTH então atua na zona fasciculada da adrenal (via MC2R) para aumentar a síntese de cortisol e, em menor grau, na zona reticular (androgênios).

**Retroalimentação:** O cortisol inibe a liberação de CRH (hipotálamo) e de ACTH (hipófise). Essa é a base dos testes de supressão com dexametasona. Glicocorticoides exógenos suprimem o CRH e o ACTH, o que causa atrofia adrenal (insuficiência adrenal terciária).

**Correlações clínicas:** - *Insuficiência adrenal primária (doença de Addison):* cortisol baixo, portanto CRH e ACTH altos. A hiperpigmentação resulta do excesso de α-MSH/ACTH derivados da POMC. - *Insuficiência adrenal secundária:* falência hipofisária, com ACTH baixo e cortisol baixo. O CRH está alto. Não há hiperpigmentação, e o sistema renina-angiotensina-aldosterona está intacto, portanto não há hiperpotassemia. - *Insuficiência adrenal terciária:* mais comumente por uso crônico de corticoide exógeno. CRH, ACTH e cortisol estão todos baixos. - *Doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH):* ACTH alto e cortisol alto. O CRH é suprimido pela retroalimentação do cortisol. A dexametasona em dose alta suprime o ACTH, e o teste de estímulo com CRH mostra resposta exagerada de ACTH. - *ACTH ectópico (p. ex., carcinoma de pequenas células do pulmão):* ACTH e cortisol muito altos. Não suprime com dexametasona em dose alta e não responde ao estímulo com CRH. - *Síndrome de Cushing adrenal (adenoma ou carcinoma):* ACTH baixo e cortisol alto. O CRH é suprimido. - *Teste de estímulo com CRH:* usado com a coleta do seio petroso inferior para distinguir fontes hipofisárias de fontes ectópicas de ACTH. - *CRH placentário:* aumenta no terceiro trimestre, e acredita-se que seus níveis determinem o momento do parto. Estimula a produção de DHEA-S pela adrenal fetal (o substrato do estriol) e pode elevar o cortisol materno. O cortisol total materno está fisiologicamente elevado porque o estrogênio aumenta a globulina ligadora de cortisol. - *Psiquiatria:* a hiperatividade do CRH está implicada na depressão maior (tipo melancólico) e no TEPT/ansiedade. Também está associada à resposta ao estresse, à redução do apetite e à redução do GnRH (amenorreia hipotalâmica funcional). - *Outros efeitos:* o CRH suprime os eixos do GnRH e do TRH/TSH durante o estresse e aumenta o fluxo simpático.

**Auxiliares de memória de alto rendimento:** - Cascata hormonal: CRH → ACTH → cortisol. - Os "basófilos da adeno-hipófise" produzem ACTH, TSH, FSH, LH (B-FLAT). O ACTH vem dos corticotrofos, e o CRH atua sobre eles. - O cortisol é um inibidor por retroalimentação negativa do CRH e do ACTH. - Pense no CRH como um hormônio do estresse que fica acima do ACTH no eixo HPA.