pseudo-hipoparatireoidismo

**Fisiopatologia** - O PTH normalmente se liga ao receptor PTH1 (um GPCR) no rim e no osso. O receptor sinaliza por meio da Gsα, que ativa a adenilil ciclase, aumenta o AMPc e ativa a PKA. No túbulo proximal, isso reduz a reabsorção de fosfato (fosfatúria). No túbulo distal, aumenta a reabsorção de cálcio. Também estimula a 1α-hidroxilase a produzir vitamina D ativa. - No PHP, os tecidos-alvo não respondem ao PTH. O cálcio cai, o fosfato sobe e as paratireoides respondem com PTH elevado.

**Padrão laboratorial (vs. hipoparatireoidismo)** - O Ca²⁺ está baixo, o fosfato está alto e a 1,25-(OH)₂D está baixa. O PTH está ELEVADO no PHP, mas baixo no hipoparatireoidismo verdadeiro. O magnésio é normal. - Teste de Ellsworth-Howard: administra-se PTH exógeno e medem-se o AMPc e o fosfato urinários. - Tipo 1 (Ia, Ib, Ic): o AMPc urinário não aumenta, porque o defeito está na geração de AMPc ou antes dela. - Tipo 2: o AMPc aumenta, mas não há fosfatúria, porque o defeito está a jusante do AMPc.

**Subtipos** - **PHP tipo 1a (osteodistrofia hereditária de Albright, OHA)** - Causa: mutação heterozigótica de perda de função em GNAS, que codifica a Gsα. Esta é a resposta clássica de prova. - Herança: autossômica dominante com imprinting genômico. No túbulo renal proximal, na tireoide e na hipófise, o alelo paterno de GNAS é silenciado, de modo que só o alelo materno é expresso nesses tecidos. Uma mutação de herança materna, portanto, causa PHP1a completo, com OHA mais resistência ao PTH, ao TSH, ao GHRH e às gonadotrofinas (hipotireoidismo, baixa estatura, hipogonadismo). - Características da OHA: - Baixa estatura - Fácies arredondada - Obesidade - Braquidactilia (4º e 5º metacarpos e metatarsos encurtados) - Ossificações subcutâneas - Deficiência intelectual - Sintomas de hipocalcemia: parestesias periorais, tetania, sinais de Chvostek e Trousseau, convulsões, QT prolongado. - **Pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP)** - Mesma mutação de GNAS, mas herdada do pai. - O paciente tem o fenótipo de OHA com Ca²⁺, fosfato e PTH normais, porque o alelo materno está íntegro no rim. - Exemplo clássico de imprinting: a mesma mutação produz doenças diferentes conforme o genitor de origem. - **PHP tipo 1b** - Resistência renal isolada ao PTH, geralmente por um defeito de metilação no locus GNAS do alelo materno. - Sem fenótipo de OHA. - **PHP tipo 2** - O defeito está a jusante do AMPc, de modo que o teste de Ellsworth-Howard mostra AMPc normal, mas sem fosfatúria.

**Tratamento** - Cálcio oral mais calcitriol (vitamina D ativa). - Manter o PTH na faixa superior da normalidade para evitar hipercalciúria e nefrocalcinose. - Tratar as outras resistências hormonais, como levotiroxina para o hipotireoidismo. - A hipocalcemia sintomática aguda é tratada com gluconato de cálcio IV.

**Associações de alto rendimento e diagnósticos diferenciais** - Hipocalcemia com PTH ELEVADO sugere PHP, deficiência de vitamina D ou DRC. Hiperfosfatemia com Ca²⁺ baixo e PTH alto aponta para PHP ou DRC. - O pseudo-hipoparatireoidismo é um estado de resistência ao PTH, e não uma causa autoimune ou cirúrgica de PTH baixo. - Mutações da Gsα (estimuladora) causam doenças diferentes conforme a função seja perdida ou ganha: - Perda de função: PHP1a. - Mutações ativadoras (ganho de função): síndrome de McCune-Albright (mosaicismo somático), com displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite e puberdade precoce. - Outras causas de 4º metacarpo curto semelhante ao da OHA: síndrome de Turner. O encurtamento do quarto metacarpo também pode ser uma pista em outras condições. - A hipomagnesemia pode causar resistência funcional ao PTH e deve ser excluída.

**Pérola para a prova** Uma criança ou adulto jovem com convulsões hipocalcêmicas ou tetania, baixa estatura, face arredondada, 4º metacarpo curto, obesidade e TSH elevado tem PHP1a. Os exames mostram PTH alto, fosfato alto e cálcio baixo. O defeito está na Gsα (GNAS) do alelo materno.