cromossomo Filadélfia

O cromossomo Filadélfia resulta de uma translocação balanceada entre o cromossomo 9 (gene ABL1) e o cromossomo 22 (gene BCR), t(9;22)(q34;q11). Essa fusão produz a oncoproteína BCR-ABL1, que tem atividade de tirosina quinase constitutiva, impulsionando a proliferação descontrolada de células mieloides independentemente dos sinais normais de crescimento. Essa é a anormalidade citogenética definidora da leucemia mieloide crônica (LMC), presente em mais de 90-95% dos pacientes, e também pode ser identificada em cerca de 20-30% dos casos de LLA do adulto (e em uma porcentagem menor da LLA pediátrica), nos quais sua presença indica pior prognóstico. Clinicamente, a LMC se apresenta com leucocitose acentuada, esplenomegalia e esfregaço de sangue periférico mostrando todo o espectro de maturação granulocítica (a basofilia é característica). O diagnóstico é confirmado por testes citogenéticos (cariótipo, FISH) ou moleculares (RT-PCR) para transcritos BCR-ABL1. A descoberta dessa proteína de fusão levou ao desenvolvimento de inibidores de tirosina quinase (ITQs), como imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, que atuam sobre o domínio quinase de ABL e revolucionaram o tratamento da LMC, transformando-a de uma doença fatal em uma condição crônica e controlável na maioria dos pacientes. A resistência pode se desenvolver devido a mutações pontuais no domínio quinase de ABL (p. ex., mutação T315I), o que pode exigir ITQs de segunda ou terceira geração, como ponatinibe. Na LLA, a positividade para o cromossomo Filadélfia exige a adição de terapia com ITQ aos esquemas padrão de quimioterapia devido à natureza agressiva da LLA Ph+.