deficiência de proteína C

FISIOLOGIA: A proteína C é uma serina protease dependente de vitamina K produzida no fígado (junto com os fatores II, VII, IX, X e a proteína S). A trombina se liga à trombomodulina no endotélio, e esse complexo ativa a proteína C (PCa). A proteína C ativada, com a proteína S como cofator, cliva e inativa os fatores Va e VIIIa, o que limita a propagação do coágulo. O fator V de Leiden é resistente a essa clivagem, e por isso causa um estado de hipercoagulabilidade semelhante.

GENÉTICA/EPIDEMIOLOGIA: Autossômica dominante com penetrância variável (gene PROC, cromossomo 2). Heterozigotos (cerca de 0,2-0,4% da população) têm cerca de 50% da atividade da proteína C e risco aumentado de TEV. A deficiência homozigótica ou heterozigótica composta (proteína C <1%) é rara e grave. As causas adquiridas incluem hepatopatia, CIVD, deficiência de vitamina K, uso de varfarina, sepse e asparaginase.

QUADRO CLÍNICO: - TVP/TEP recorrente, frequentemente em idade jovem ou em locais incomuns (seio venoso cerebral, veias mesentéricas). A trombose arterial é menos comum. - Necrose cutânea induzida por varfarina: A varfarina reduz primeiro a proteína C porque ela tem a meia-vida mais curta (cerca de 6-8 horas) entre os fatores dependentes de vitamina K. Isso causa um estado de hipercoagulabilidade transitório antes da queda dos fatores II, IX e X. O resultado são lesões cutâneas eritematosas dolorosas e bem demarcadas que evoluem para necrose hemorrágica, tipicamente nos dias 3-5. Elas têm predileção por áreas de gordura (mamas, coxas, nádegas) e são causadas por trombose microvascular na gordura subcutânea. - Púrpura fulminante neonatal: Lactentes homozigotos desenvolvem necrose cutânea extensa e CIVD em horas a dias após o nascimento.

DIAGNÓSTICO: Medir a atividade da proteína C (ensaio funcional cromogênico) e os níveis do antígeno. Não testar durante trombose aguda, durante o uso de varfarina, nem na presença de CIVD ou hepatopatia, pois a proteína C estará falsamente baixa. Testar após a anticoagulação ter sido suspensa ou estabilizada e a doença aguda ter se resolvido. TP e TTPa são normais. O tipo I é uma deficiência quantitativa (atividade e antígeno baixos). O tipo II é qualitativo (atividade baixa, antígeno normal).

TRATAMENTO: - Trombose aguda: iniciar primeiro heparina (HBPM ou HNF) e depois sobrepor com varfarina. Manter a heparina até o INR estar terapêutico por pelo menos 2 dias e por pelo menos 5 dias de sobreposição. - Longo prazo: varfarina ou um DOAC, conforme o histórico trombótico. A duração depende de o TEV ter sido provocado e da recorrência. - Necrose cutânea induzida por varfarina: suspender a varfarina, administrar vitamina K, administrar heparina e administrar concentrado de proteína C ou plasma fresco congelado, se necessário. - Púrpura fulminante neonatal: concentrado de proteína C ou plasma fresco congelado, seguido de anticoagulação. O transplante de fígado é curativo.

COMPARAÇÕES DE ALTO RENDIMENTO: - A deficiência de proteína S também causa TEV e necrose cutânea por varfarina. A proteína S é um cofator da proteína C, e também está reduzida na síndrome nefrótica e na gravidez. - O fator V de Leiden é a trombofilia hereditária mais comum. Apresenta nível normal de proteína C, mas ensaio de resistência à PCa anormal. - A deficiência de antitrombina III causa resistência à heparina (falha do TTPa em aumentar). - A mutação G20210A da protrombina causa aumento dos níveis de protrombina. - A síndrome antifosfolípide mostra TTPa prolongado que não corrige na mistura e está associada a abortamento recorrente.

PÉROLA PARA A PROVA: Um paciente desenvolve lesões cutâneas dolorosas poucos dias após iniciar varfarina. Pense em deficiência de proteína C (ou S). A solução é evitar iniciar a varfarina sem ponte com heparina.