trombopoese

**Via:** Célula-tronco hematopoética → progenitor mieloide comum → progenitor megacariocítico-eritroide (MEP) → megacarioblasto → megacariócito → pró-plaquetas → plaquetas.

**Principais reguladores:** - **Trombopoetina (TPO):** Produzida de forma constitutiva pelo fígado (também pelo rim e pelo estroma da medula). Liga-se ao receptor c-Mpl (sinalização JAK2/STAT) nos megacariócitos e seus progenitores, e nas plaquetas. A regulação ocorre por depuração mediada por receptor: plaquetas e megacariócitos ligam-se à TPO e a removem. Massa plaquetária baixa significa mais TPO livre e mais produção. Massa plaquetária alta significa menos TPO livre. A síntese hepática de TPO também aumenta com a IL-6 (trombocitose reacional) e diminui na hepatopatia. - **Outras citocinas:** IL-3, IL-6, IL-11 (oprelvecina) e GM-CSF agem de forma sinérgica.

**Maturação do megacariócito:** - Endomitose: o DNA se replica sem divisão celular, produzindo uma célula poliploide grande (até 64N) com núcleo multilobulado. - O citoplasma amadurece com membranas de demarcação e grânulos. - Os megacariócitos estendem pró-plaquetas através do endotélio sinusoidal. As forças de cisalhamento no sangue liberam as plaquetas, e cada megacariócito origina cerca de 1.000-3.000 plaquetas. - Fatores de transcrição: GATA-1, FOG-1, RUNX1, NF-E2.

**Cinética plaquetária:** A vida média é de cerca de 8-10 dias. Cerca de um terço das plaquetas fica sequestrado no baço. A contagem normal é de 150.000-450.000/µL. As plaquetas são fragmentos anucleados com grânulos α (vWF, fibrinogênio, PDGF, fibronectina) e grânulos densos (ADP, Ca²⁺, serotonina).

**Correlações clínicas:** - **Trombocitopenia por diminuição da produção:** - Anemia aplásica, infiltração medular ou mielodisplasia, e quimioterapia ou radioterapia. - Anemia megaloblástica (deficiência de B12/folato), que causa hematopoese ineficaz. - Hepatopatia/cirrose, por redução de TPO associada a sequestro esplênico. - Doenças congênitas: Wiskott-Aldrich (plaquetas pequenas, eczema, imunodeficiência), May-Hegglin/distúrbios relacionados ao MYH9 e síndrome TAR (trombocitopenia com ausência de rádio). - **Aumento da destruição (megacariócitos aumentados na medula):** PTI, PTT/SHU, CIVD e TIH. A biópsia de medula mostra megacariócitos aumentados, e plaquetas grandes no esfregaço sugerem resposta compensatória. - **Trombocitose:** - Primária: trombocitemia essencial (mutações em JAK2, CALR ou MPL). - Reacional: infecção, inflamação, deficiência de ferro, neoplasia maligna, pós-esplenectomia. A trombocitose reacional é mediada por IL-6/TPO. - **Farmacologia:** - Agonistas do receptor de TPO: romiplostim (peptibody, SC), eltrombopague e avatrombopague (pequenas moléculas orais) e lusutrombopague. São usados na PTI crônica, na anemia aplásica, na trombocitopenia da hepatopatia crônica antes de procedimentos e na trombocitopenia induzida por quimioterapia. O eltrombopague apresenta risco de hepatotoxicidade. - A oprelvecina (IL-11) é usada na trombocitopenia induzida por quimioterapia. Seus efeitos adversos incluem retenção de líquidos e reações alérgicas. - A anagrelida reduz a maturação dos megacariócitos na trombocitemia essencial. - A hidroxiureia é citorredutora.

**Pontos importantes:** - A TPO é produzida pelo fígado, assim como a EPO é produzida pelo rim. - A produção de plaquetas é regulada pela depuração da TPO, e não por retroalimentação sobre a transcrição da TPO. - Os megacariócitos são as maiores células hematopoéticas da medula. - As plaquetas se originam da fragmentação do citoplasma do megacariócito, e não de divisão celular.