proteína S

**Função / Fisiologia** - Dependente de vitamina K (requer gamacarboxilação de resíduos de glutamato, como os fatores II, VII, IX, X e as proteínas C e S). - Cofator da proteína C ativada (PCA): o complexo proteína C-proteína S, na superfície de fosfolipídios, inativa por proteólise os fatores Va e VIIIa, o que limita a geração de trombina. A trombina se liga à trombomodulina no endotélio, e esse complexo ativa a proteína C (com auxílio do receptor endotelial da proteína C). - Também atua como cofator do inibidor da via do fator tecidual (TFPI), que inibe o fator Xa. - No plasma, cerca de 60% está ligada à proteína de ligação ao C4b (C4b-BP) (inativa). Cerca de 40% é livre e ativa. A inflamação aumenta a C4b-BP, o que reduz a proteína S livre.

**Deficiência de proteína S** - Geralmente autossômica dominante. Heterozigotos têm cerca de 50% dos níveis. A deficiência homozigótica ou grave causa púrpura fulminante neonatal. - Tipos: tipo I (quantitativo: proteína S total e livre baixas), tipo II (qualitativo: níveis normais, atividade reduzida), tipo III (proteína S livre baixa, total normal). - Quadro clínico: tromboembolismo venoso recorrente (TVP, TEP), trombose em locais incomuns (seio venoso cerebral, mesentérica), perda gestacional recorrente. A trombose arterial é menos comum. - Necrose cutânea induzida por varfarina: a varfarina primeiro reduz as proteínas C e S (meias-vidas curtas; a da proteína C é de cerca de 8 horas) antes de reduzir os fatores II, IX e X. Isso produz um estado de hipercoagulabilidade transitório, com necrose dolorosa da pele e do tecido adiposo, tipicamente nos dias 3-5. Está mais associada à deficiência de proteína C, mas a deficiência de proteína S também predispõe. Prevenção: fazer ponte com heparina e evitar doses de ataque de varfarina.

**Causas adquiridas de proteína S baixa** - Gestação, uso de estrogênio/ACO, hepatopatia, deficiência de vitamina K, varfarina, CIVD, trombose aguda, síndrome nefrótica (perda de proteína S livre na urina), inflamação aguda (C4b-BP aumentada), HIV.

**Diagnóstico** - Ensaio funcional mais dosagem do antígeno livre e total. Testar quando não houver trombose aguda e, idealmente, sem uso de varfarina, pois os resultados não são confiáveis durante trombose aguda, gestação ou anticoagulação. - Exames: TP/TTPa e contagem de plaquetas são normais.

**Tratamento** - TEV agudo: heparina, seguida de anticoagulação de longo prazo (varfarina ou anticoagulante oral direto), em geral por tempo indefinido nos eventos recorrentes ou não provocados. - Evitar contraceptivos contendo estrogênio. Fazer profilaxia em situações de alto risco.

**Comparações de alto rendimento** - A mutação do fator V de Leiden é a trombofilia hereditária mais comum. Torna o fator Va resistente à PCA (resistência à PCA). - Deficiência de proteína C ou S: necrose por varfarina. Os níveis de proteína C e S estão baixos nos pacientes afetados. - Deficiência de antitrombina III: resistência à heparina (sem aumento do TTPa). - Protrombina G20210A: níveis aumentados de protrombina.

**Pérola para as provas** - Um paciente jovem com TVP recorrente e lesão cutânea necrótica dolorosa após iniciar varfarina sugere deficiência de proteína C ou S. - A proteína S não deve ser confundida com a proteína S (spike) do SARS-CoV-2.