deficiência de proteína S

**Fisiologia** - A proteína S é um anticoagulante dependente de vitamina K (fatores II, VII, IX, X, proteína C, proteína S; requerem gama-carboxilação) sintetizado no fígado (também no endotélio e nos megacariócitos). - Atua como cofator da proteína C ativada (PCA), que inativa por proteólise os fatores Va e VIIIa. Também atua como cofator do TFPI (inibindo o fator Xa e o complexo TF-VIIa). - Cerca de 60% circula ligada à proteína de ligação da C4b (inativa); cerca de 40% está livre (ativa). Somente a proteína S livre funciona como cofator.

**Fisiopatologia** - A perda de proteína S significa menor atividade da PCA. Va e VIIIa sem oposição levam a aumento da geração de trombina e a um estado de hipercoagulabilidade, principalmente venoso. - A herança é autossômica dominante (gene PROS1). Heterozigotos têm cerca de 50% dos níveis e são sintomáticos. A deficiência homozigótica ou heterozigótica composta causa púrpura fulminante neonatal, que é potencialmente fatal. - Tipos: - Tipo I (quantitativo): proteína S total e livre baixas, e atividade baixa. - Tipo II (qualitativo): níveis de antígeno normais, atividade baixa. - Tipo III: proteína S total normal, proteína S livre baixa e atividade baixa (aumento da ligação à C4b-BP). - Causas adquiridas de proteína S baixa: - Gestação e terapia com estrogênio (ACOs, TRH) - Trombose aguda ou CIVD - Hepatopatia - Deficiência de vitamina K ou varfarina - Síndrome nefrótica (perda urinária) - Inflamação aguda (aumento da C4b-BP, que reduz a proteína S livre) - HIV, LES

**Quadro clínico** - TVP recorrente, TEP e sítios incomuns (seio venoso cerebral, veias mesentéricas, veia porta). - Perda gestacional ou complicações na gestação (abortamento recorrente). - Necrose cutânea induzida por varfarina: - Ocorre nos primeiros dias após o início da varfarina sem ponte com heparina. - A proteína S e a proteína C têm meia-vida curta (proteína C cerca de 8 h), de modo que seus níveis caem antes dos dos fatores II, IX e X. Resulta um estado de hipercoagulabilidade transitório, com trombose microvascular e necrose cutânea dolorosa e bem delimitada (áreas ricas em gordura: mamas, coxas, nádegas). - O risco é maior na deficiência de proteína C, mas também ocorre na deficiência de proteína S. - Trombose arterial é incomum.

**Diagnóstico** - TP/TTPa e contagem de plaquetas normais. - Medir o antígeno de proteína S livre e total e a atividade funcional. - Testar quando o paciente não está com trombose aguda, não está gestante, não está em uso de varfarina e não está em uso de heparina. Os resultados são pouco confiáveis nessas situações, pois o nível cai. Repetir os valores baixos para confirmar.

**Tratamento** - TEV agudo: heparina (HBPM/HNF) ou um anticoagulante oral direto (DOAC), seguida de anticoagulação por 3–6 meses. Considerar anticoagulação por tempo indefinido em eventos recorrentes ou não provocados. - Evitar monoterapia com varfarina no início; sobrepor com heparina até o INR estar terapêutico, o que previne a necrose cutânea por varfarina. - Gestação: usar HBPM, pois a varfarina é teratogênica. - Púrpura fulminante (neonatal): reposição de proteína, plasma fresco congelado ou concentrado de proteína C. - Anticoagulação profilática em situações de alto risco (cirurgia, imobilização).

**Comparações de alto rendimento** - O fator V de Leiden é a trombofilia hereditária mais comum. Causa resistência à PCA, de modo que o fator Va mutante não é degradado. - A deficiência de proteína C se apresenta de forma semelhante (autossômica dominante, necrose cutânea por varfarina). - A deficiência de antitrombina III causa resistência à heparina (o TTPa não aumenta com a heparina). - A mutação G20210A da protrombina aumenta os níveis de protrombina. - Pista de prova: um paciente jovem com TVP recorrente, lesões cutâneas necróticas após iniciar varfarina e perfil de coagulação basal normal aponta para deficiência de proteína C ou S.