deleção cromossômica

DEFINIÇÃO: Perda de parte de um cromossomo, resultando em hemizigose (monossomia parcial) para os genes ausentes. As deleções podem ser terminais (perda da extremidade do cromossomo) ou intersticiais (perda de um segmento interno). Deleções grandes costumam ser visíveis no cariótipo. Microdeleções (<5 Mb) exigem FISH ou microarray cromossômico (CMA).

MECANISMOS: Crossing-over desigual na meiose (recombinação homóloga não alélica) entre sequências repetidas, que também produz uma duplicação recíproca. Quebra cromossômica com falha de reparo. Segregação desbalanceada de uma translocação ou inversão parental (p. ex., um dos pais com rearranjo balanceado). Erros de novo são comuns.

FISIOPATOLOGIA: Haploinsuficiência, em que uma cópia funcional não produz quantidade suficiente do produto gênico. As deleções também podem desmascarar uma mutação recessiva no alelo remanescente. As deleções geralmente são mais graves do que duplicações de tamanho igual. O fenótipo depende de quais genes são perdidos e do tamanho da deleção.

SÍNDROMES DE DELEÇÃO DE ALTO RENDIMENTO: - Cri-du-chat (5p-): choro agudo semelhante ao miado de gato, microcefalia, deficiência intelectual, CIV, pregas epicânticas. - Síndrome de Williams (7q11.23, gene da elastina): fácies de elfo, estenose aórtica supravalvar, hipercalcemia, personalidade extrovertida de "festa de coquetel" (cocktail party), deficiência intelectual. Detectada por FISH. - Deleção 22q11.2 (DiGeorge/velocardiofacial): CATCH-22 (Cardiac defects [cardiopatias] como tronco arterioso e tetralogia de Fallot, Abnormal facies [fácies anormal], Thymic aplasia [aplasia tímica] causando deficiência de células T, Cleft palate [fissura palatina], Hypocalcemia [hipocalcemia] por hipoplasia das paratireoides). Falha no desenvolvimento da 3ª/4ª bolsas faríngeas. Maior risco de esquizofrenia. - Prader-Willi (deleção paterna 15q11-q13): hipotonia, hiperfagia/obesidade, hipogonadismo, deficiência intelectual. Os genes maternos são silenciados por imprinting (SNRPN). - Angelman (deleção materna 15q11-q13, UBE3A): "marionete feliz" (happy puppet) com convulsões, ataxia, riso inapropriado, deficiência intelectual grave. - WAGR (11p13, WT1 e PAX6): tumor de Wilms, Aniridia, anomalias Geniturinárias, Retardo (deficiência intelectual). - Langer-Giedion (8q24). - Smith-Magenis (17p11.2). - Deleção 1p36. - Wolf-Hirschhorn (4p-). - Jacobsen (11q-). - A deleção de 5q é observada na síndrome mielodisplásica (síndrome 5q-), com anemia macrocítica, plaquetas normais ou altas e resposta à lenalidomida. - Genes supressores tumorais: RB1 (13q14) no retinoblastoma, e deleções de 17p (TP53) e 5q (APC) em cânceres. - Distrofia muscular de Duchenne: frequentemente uma grande deleção no gene da distrofina (Xp21), geralmente causando mudança no quadro de leitura (frameshift). - Fibrose cística: ΔF508 é uma deleção de 3 pb, mas esta é uma deleção em nível gênico (não cromossômica).

PÉROLA DE IMPRINTING: Prader-Willi e Angelman correspondem à mesma região 15q11-q13. A origem parental do alelo deletado determina o fenótipo. Estudos de metilação detectam ambas. A deleção causa cerca de 70% dos casos. A dissomia uniparental causa a maior parte do restante (DUP materna na SPW, DUP paterna na síndrome de Angelman).

DIAGNÓSTICO: Cariótipo (bandeamento G) para deleções grandes. FISH para microdeleções conhecidas (p. ex., 22q11, 7q11.23). O microarray cromossômico é o exame de primeira linha para atraso do desenvolvimento, anomalias congênitas e autismo. Teste específico de metilação para 15q11-q13.

ABORDAGEM CLÍNICA: Procurar múltiplas anomalias congênitas associadas a deficiência intelectual. A maioria das deleções é de novo, com baixo risco de recorrência. O risco de recorrência aumenta se um dos pais for portador de translocação ou inversão balanceada, por isso o cariótipo dos pais está indicado. O manejo é de suporte e multidisciplinar, com vigilância de problemas associados (cardíacos, de cálcio, imunes, renais).

CONTRASTE COM OUTRAS ANORMALIDADES ESTRUTURAIS: Duplicação (segmento extra), inversão (paracêntrica exclui o centrômero, pericêntrica o inclui), translocação (robertsoniana ou recíproca), isocromossomo (p. ex., i(Xq) na síndrome de Turner), cromossomo em anel (deleção de ambas as extremidades com fusão) e inserção.