duplicação cromossômica

DEFINIÇÃO: Aberração cromossômica estrutural na qual um segmento de DNA é repetido, de modo que o genoma passa a ter >2 cópias dessa região (trissomia parcial). As duplicações podem ser em tandem (adjacentes), reversas/invertidas ou deslocadas (em outro local do mesmo cromossomo ou de outro cromossomo). O ponto-chave é o ganho líquido de material genético, diferentemente dos rearranjos balanceados (inversões, translocações recíprocas).

MECANISMOS: - O crossing over desigual na meiose (pareamento incorreto de cromossomos homólogos ou de cromátides-irmãs) gera um gameta com duplicação e outro com a deleção recíproca. - A recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre sequências repetidas de baixo número de cópias (duplicações segmentares) causa microduplicações/microdeleções recorrentes. - A segregação desbalanceada a partir de um genitor portador de translocação ou inversão balanceada (p. ex., segregação adjacente-1 ou recombinação dentro da alça de inversão) produz duplicação mais deleção na prole. - A retrotransposição e erros de replicação (p. ex., parada da forquilha e troca de molde) são outras causas.

FISIOPATOLOGIA: Efeito de dosagem gênica. Cópias extras de genes sensíveis à dosagem levam à superexpressão. As duplicações costumam ser menos graves que as deleções da mesma região, mas duplicações grandes causam atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual e anomalias congênitas. As duplicações também são uma fonte evolutiva de novos genes (famílias gênicas, p. ex., genes das globinas).

EXEMPLOS DE ALTO RENDIMENTO: - Doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A: duplicação de PMP22 em 17p12 (a HNPP é a deleção recíproca, por NAHR). Manifesta-se como neuropatia periférica desmielinizante com pé cavo, dedos em martelo, fraqueza e atrofia distais (pernas em "garrafa de champanhe invertida") e velocidade de condução nervosa reduzida. - Síndrome de duplicação de MECP2 (Xq28): homens com deficiência intelectual grave, hipotonia, infecções recorrentes e convulsões. A perda de MECP2 causa a síndrome de Rett, de modo que a dosagem alterada em qualquer direção é prejudicial. - Duplicação 22q11.2: fenótipo mais leve e mais variável do que o da deleção 22q11.2/síndrome de DiGeorge. - Duplicação 15q11-q13 (origem materna): transtorno do espectro autista, convulsões e atraso do desenvolvimento. A deleção causa Prader-Willi (paterna) ou Angelman (materna). - Duplicação 7q11.23: atraso da fala e ansiedade. A deleção causa a síndrome de Williams. - Duplicação/deleção 16p11.2: autismo, esquizofrenia e alterações do IMC. - Distrofia muscular de Duchenne: cerca de 5-10% dos casos se devem a duplicações de éxons, e o restante, em sua maioria, a deleções. Mutações que alteram o quadro de leitura (out-of-frame) causam Duchenne e mutações que o mantêm (in-frame) causam Becker. - Duplicação do gene inteiro ou de oncogene (amplificação gênica) no câncer: HER2/neu no câncer de mama, N-myc no neuroblastoma. - Outros: a trissomia do 21 por translocação robertsoniana mostra como material cromossômico extra pode surgir por translocação. As trissomias parciais resultam de translocações desbalanceadas.

DIAGNÓSTICO: O cariótipo detecta apenas duplicações grandes (>5-10 Mb). A FISH detecta regiões específicas. A microarray cromossômica (array CGH/SNP array) é o exame de primeira linha para atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, autismo e múltiplas anomalias congênitas, pois detecta variações no número de cópias (CNVs) (ganhos e perdas). MLPA ou qPCR podem confirmar duplicações em nível de éxon. Rearranjos balanceados não são detectados pela microarray.

PÉROLAS CLÍNICAS: - A testagem dos pais é importante para determinar se a duplicação é de novo ou herdada. Penetrância incompleta e expressividade variável são comuns nas CNVs recorrentes. - Pares recíprocos recorrentes de deleção/duplicação surgem por NAHR, e a deleção costuma ser mais grave. - O manejo é de suporte e é oferecido aconselhamento genético, com risco de recorrência maior se um dos pais for portador de um rearranjo balanceado.

ARMADILHAS DE PROVA: A duplicação é uma anormalidade estrutural que causa ganho de material (não é aneuploidia do cromossomo inteiro). Diferenciar de inserção, translocação, inversão (balanceada, geralmente sem fenótipo para o portador) e expansão de repetição de trinucleotídeos (mecanismo diferente, p. ex., X frágil, Huntington).