herança mitocondrial

**Mecanismo** - As mitocôndrias possuem seu próprio DNA circular de fita dupla (mtDNA; ~16,5 kb; 37 genes: 13 proteínas da cadeia transportadora de elétrons/fosforilação oxidativa, 22 tRNAs, 2 rRNAs). - O oócito contribui com essencialmente todo o citoplasma e todas as mitocôndrias para o zigoto. As mitocôndrias do espermatozoide (na peça intermediária/cauda) são degradadas após a fertilização. Portanto, a herança é estritamente materna.

**Padrão no heredograma (alto rendimento)** - Mãe afetada: TODOS os filhos (homens e mulheres) herdam a mutação e podem ser afetados. - Pai afetado: NENHUM filho é afetado. - Não há transmissão de homem para homem nem de homem para mulher. Homens e mulheres são afetados igualmente, mas somente as mulheres a transmitem. - Pode parecer um padrão "vertical", em que todas as gerações são afetadas por via materna.

**Conceitos-chave** - **Heteroplasmia**: a célula contém uma mistura de mtDNA normal e mutante. A segregação replicativa durante a mitose distribui as mitocôndrias aleatoriamente para as células-filhas. - **Efeito limiar**: a doença só aparece quando a proporção de mtDNA mutante excede um limiar específico do tecido. Tecidos com alta demanda de ATP (SNC, músculo esquelético, coração, olho, rim, endócrino) têm limiares mais baixos. - **Expressão variável / penetrância incompleta**: membros afetados da mesma família podem diferir muito quanto à gravidade devido a diferentes cargas de mutação (o efeito de gargalo (bottleneck) na oogênese altera a heteroplasmia entre as gerações). - **Homoplasmia**: todo o mtDNA é idêntico (todo normal ou todo mutante). A LHON costuma ser homoplásmica. - O mtDNA tem alta taxa de mutação (ausência de histonas, reparo limitado, exposição a espécies reativas de oxigênio). As mutações também podem surgir esporadicamente (p. ex., grandes deleções únicas na síndrome de Kearns-Sayre e na CPEO geralmente são esporádicas, não herdadas).

**Doenças mitocondriais clássicas** - **MELAS**: Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes [encefalopatia mitocondrial, acidose láctica, episódios semelhantes a AVC] (mutação do tRNA-Leu, MT-TL1). - **MERRF**: Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers [epilepsia mioclônica com fibras vermelho-rasgadas] (mutação do tRNA-Lys, MT-TK). - **LHON (neuropatia óptica hereditária de Leber)**: perda visual central bilateral, subaguda e indolor, tipicamente em homens adultos jovens (genes do complexo I, p. ex., ND4 11778). - **Síndrome de Kearns-Sayre**: tríade de início antes dos 20 anos, oftalmoplegia externa progressiva e retinopatia pigmentar, além de bloqueio de condução cardíaco, ataxia ou proteína elevada no LCR (grande deleção do mtDNA, geralmente esporádica). - **Síndrome de Leigh**: encefalopatia necrosante subaguda em lactentes. Pode ser causada por mutações do mtDNA ou nucleares (p. ex., MT-ATP6, PDH ou defeitos dos complexos I/IV). - **NARP**: Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa [neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa] (MT-ATP6). - Surdez neurossensorial induzida por aminoglicosídeos/de herança materna (MT-RNR1, rRNA 12S, A1555G).

**Pistas clínicas/laboratoriais** - Biópsia muscular: **fibras vermelho-rasgadas** (ragged-red fibers) no tricrômico de Gomori modificado (acúmulo subsarcolemal de mitocôndrias anormais); também fibras COX-negativas. - Lactato e piruvato séricos/no LCR elevados, especialmente após exercício. - Acometimento multissistêmico: miopatia, intolerância ao exercício, convulsões, acidose láctica, perda auditiva neurossensorial, diabetes, cardiomiopatia, atrofia óptica, oftalmoplegia, ptose. - Diagnóstico: sequenciamento do mtDNA (sangue, sedimento urinário ou músculo para avaliar a heteroplasmia).

**Pérolas para a prova** - Não confundir com a herança dominante ligada ao X: na dominante ligada ao X, um pai afetado transmite a característica a todas as filhas e a nenhum filho. Na herança mitocondrial, um pai afetado não a transmite a ninguém. - Muitas doenças mitocondriais são causadas por mutações do DNA nuclear (p. ex., ataxia de Friedreich, uma repetição GAA da frataxina; a doença de Wilson NÃO é um distúrbio mitocondrial) e seguem padrões mendelianos. Somente as mutações do mtDNA seguem a herança materna. - O tratamento é de suporte (p. ex., CoQ10, riboflavina, L-carnitina; evitar valproato na doença mitocondrial/por POLG). A terapia de substituição mitocondrial (FIV com três progenitores) é uma forma emergente de prevenir a transmissão.