homoplasmia

**Definição:** Homoplasmia = todo genoma mitocondrial de uma célula (ou tecido) tem a mesma sequência. Uma célula pode ser homoplásmica para mtDNA selvagem (wild-type, normal) ou homoplásmica para uma mutação patogênica (afetada). Cada célula contém centenas a milhares de cópias de mtDNA, portanto a proporção de cópias mutantes versus normais é importante.

**Contraste com a heteroplasmia:** Heteroplasmia é uma mistura de mtDNA selvagem e mutante na mesma célula. A expressão da doença depende da porcentagem de mtDNA mutante (o efeito limiar) e da demanda energética do tecido. A heteroplasmia explica a expressividade variável e a gravidade variável dentro das famílias.

**Herança (alto rendimento):** - O mtDNA é de herança materna, porque as mitocôndrias do espermatozoide geralmente são eliminadas ou diluídas no zigoto. Pais afetados não transmitem a mutação aos filhos. - Uma mãe afetada que é homoplásmica para uma mutação a transmite a todos os seus filhos (homens e mulheres). Somente as filhas a transmitem para a geração seguinte. - Segregação replicativa: durante a divisão celular mitótica, as mitocôndrias são distribuídas aleatoriamente para as células-filhas. Isso pode deslocar uma célula heteroplásmica para homoplasmia (mutante ou selvagem) ao longo do tempo. - O gargalo mitocondrial na oogênese (um pequeno número de cópias de mtDNA povoa o oócito) causa grandes mudanças na heteroplasmia entre gerações. Isso pode produzir homoplasmia nos filhos mesmo quando a mãe é heteroplásmica.

**Significado clínico:** - As mutações homoplásmicas podem ser menos graves em alguns casos, porque a mutação costuma ser mais branda, ou podem apresentar penetrância incompleta. Exemplo clássico: neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), geralmente causada por mutações pontuais homoplásmicas em genes do mtDNA que codificam subunidades do complexo I (p. ex., m.11778G>A em MT-ND4). A penetrância é incompleta, e os homens são afetados com mais frequência que as mulheres. A apresentação é de perda visual central subaguda, indolor e bilateral em adultos jovens. Tabagismo e álcool são desencadeantes. - Mutações patogênicas graves geralmente são heteroplásmicas, porque mtDNA mutante totalmente homoplásmico seria frequentemente incompatível com a vida ou gravemente debilitante. Exemplos: MELAS (m.3243A>G, MT-TL1), MERRF (m.8344A>G, MT-TK), síndrome de Kearns-Sayre e síndrome de Pearson (grandes deleções) e síndrome de Leigh/NARP (m.8993T>G/C, MT-ATP6). - Características comuns da doença mitocondrial: fibras vermelhas rasgadas (ragged red fibers) na coloração tricrômico de Gomori modificado (biópsia muscular, acúmulo mitocondrial subsarcolemal), acidose láctica, miopatia, encefalopatia e maior acometimento dos tecidos de alta demanda energética (cérebro, músculo, olho, coração).

**Pérolas para a prova:** - Homoplasmia = população uniforme de mtDNA. Heteroplasmia = população mista. - Herança mitocondrial: mãe afetada → todos os filhos afetados (em graus variáveis se heteroplásmica). Pai afetado → nenhum filho afetado. - Não confundir com "homozigoto". Homoplasmia refere-se aos genomas de organelas (mtDNA), enquanto homozigose refere-se aos dois alelos de um gene nuclear. - A LHON é a doença clássica de mtDNA homoplásmico nas provas.