diazepam

**Mecanismo de ação:** O diazepam se liga ao sítio dos benzodiazepínicos no receptor GABA-A (na interface das subunidades alfa e gama). É um modulador alostérico positivo que aumenta a FREQUÊNCIA de abertura dos canais de Cl- na presença de GABA, causando hiperpolarização neuronal. Regra mnemônica: "Frequency = BenZodiazepines" (os barbitúricos aumentam a DURAÇÃO). Diferentemente dos barbitúricos, os benzodiazepínicos precisam da presença de GABA, por isso têm efeito teto e maior margem de segurança quando usados isoladamente. O risco de overdose aumenta muito com coingestão de substâncias como álcool, opioides ou barbitúricos.

**Farmacocinética:** É altamente lipofílico, sendo rapidamente absorvido e entrando rapidamente no SNC (início rápido por via IV). É metabolizado no fígado pelo CYP450 (CYP2C19 e CYP3A4) por oxidação (fase I) em metabólitos ativos, incluindo desmetildiazepam (nordiazepam, meia-vida de até ~100 h), oxazepam e temazepam. Isso confere longa duração de ação (meia-vida de ~20-100 h com os metabólitos), de modo que se acumula em idosos e na doença hepática. A redistribuição do SNC para a gordura causa um efeito clínico curto após uma dose única IV, apesar da meia-vida longa. Contraste com os benzodiazepínicos de ação curta/intermediária metabolizados apenas por glicuronidação (fase II), que são mais seguros em idosos e na insuficiência hepática: **Oxazepam, Lorazepam, Temazepam ("OLT")**. Mnemônico para os agentes de ação prolongada: "Chronic Dependents Fear Dying" não é necessário; basta lembrar que diazepam, clordiazepóxido e flurazepam são de ação prolongada.

**Usos clínicos:** - Estado de mal epiléptico (lorazepam IV é a primeira linha; diazepam IV ou retal é uma alternativa; diazepam retal/intranasal é usado em crises extra-hospitalares, incluindo grupos de crises febris) - Abstinência alcoólica/delirium tremens (agentes de ação prolongada, como diazepam ou clordiazepóxido, proporcionam um desmame espontâneo mais suave; usar lorazepam ou oxazepam na doença hepática) - Transtorno de ansiedade generalizada e transtorno do pânico (curto prazo ou ponte até o início do efeito dos ISRS; ISRS/IRSN são a primeira linha a longo prazo) - Espasmo muscular, espasticidade e tétano - Sedação pré-operatória, sedação para procedimentos e amnésia - Agitação aguda e toxicidade aguda induzida por cocaína ou estimulantes (p. ex., dor torácica, agitação) - Insônia (menos usado; preferem-se agentes de ação mais curta) - Alternativa para convulsão da eclâmpsia (o sulfato de magnésio é a primeira linha)

**Efeitos adversos:** Sedação, amnésia anterógrada, ataxia, confusão e quedas (critérios de Beers: evitar em idosos), agitação paradoxal e depressão respiratória (especialmente IV, na DPOC ou em associação com álcool/opioides). Tolerância, dependência física e potencial de abuso (Schedule IV). Teratogenicidade: a exposição no primeiro trimestre está associada a um pequeno risco de fenda labial/palatina; a exposição neonatal próxima ao parto causa a síndrome do "floppy infant" (recém-nascido hipotônico) e abstinência neonatal.

**Abstinência:** A suspensão abrupta após uso crônico causa ansiedade de rebote, insônia, tremor, taquicardia, hipertensão e convulsões. Pode ser potencialmente fatal e se assemelha à abstinência alcoólica, portanto deve-se reduzir a dose gradualmente.

**Overdose/antídoto:** Apresenta-se com depressão do SNC, hipotensão, bradicardia e depressão respiratória. O tratamento é de suporte (via aérea, ventilação). O **flumazenil**, antagonista competitivo do sítio dos benzodiazepínicos no GABA-A, reverte os efeitos, mas pode precipitar convulsões em usuários crônicos ou na coingestão de substâncias pró-convulsivantes (p. ex., antidepressivos tricíclicos), por isso é usado com cautela. Tem meia-vida curta, portanto pode ocorrer nova sedação.

**Interações medicamentosas:** Depressores do SNC (álcool, opioides, barbitúricos) causam depressão respiratória aditiva. Inibidores do CYP3A4/2C19 (cimetidina, omeprazol, cetoconazol, eritromicina, fluoxetina, suco de toranja) aumentam os níveis. Indutores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína) reduzem os níveis.

**Comparações de alto rendimento:** - Benzodiazepínicos: aumentam a frequência de abertura do Cl-; antídoto flumazenil. - Barbitúricos (fenobarbital, tiopental): aumentam a duração de abertura do Cl-; podem abrir diretamente o canal em doses altas, portanto maior letalidade; sem antídoto específico. - Hipnóticos não benzodiazepínicos (zolpidem, zaleplona, eszopiclona, "drogas Z"): ligam-se ao subtipo BZ1 (alfa-1); revertidos pelo flumazenil; menor efeito miorrelaxante e anticonvulsivante.

**Pérolas para as provas:** Um paciente com abstinência alcoólica e cirrose deve receber lorazepam ou oxazepam (não diazepam), pois estes não passam pela oxidação do CYP. Um paciente convulsionando sem acesso IV pode receber diazepam retal, ou midazolam IM/intranasal. Os benzodiazepínicos são o tratamento de primeira linha para a abstinência alcoólica e para a intoxicação por estimulantes com agitação. Não prescrever benzodiazepínicos para ansiedade a longo prazo se um ISRS for apropriado.