evolocumabe

Mecanismo: a PCSK9 normalmente se liga aos receptores de LDL nos hepatócitos, promovendo sua degradação nos lisossomos após a endocitose mediada pelo receptor de LDL, reduzindo assim o número de receptores de LDL disponíveis na superfície celular para depurar o colesterol LDL circulante. O evolocumabe se liga à PCSK9 circulante, impedindo que ela se ligue aos receptores de LDL. Isso permite que os receptores de LDL sejam reciclados de volta à superfície do hepatócito, em vez de degradados, aumentando a captação hepática e a depuração do LDL-C do sangue, resultando em reduções do LDL-C de 50-70% quando associado à terapia com estatina.

Uso clínico: indicado para hipercolesterolemia familiar heterozigótica e homozigótica (HFHe/HFHo) e para prevenção secundária em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (DCVAS) estabelecida que necessitam de redução adicional do LDL além das estatinas/ezetimiba. O estudo FOURIER demonstrou redução de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) com o evolocumabe adicionado à terapia com estatina, embora sem benefício significativo na mortalidade durante a duração do estudo.

Administração: injeção subcutânea, geralmente a cada 2-4 semanas. Outros inibidores da PCSK9 incluem alirocumabe (anticorpo) e inclisirana (baseada em siRNA, com mecanismo diferente: inibe a síntese da PCSK9 em vez de bloquear diretamente a proteína).

Efeitos adversos: geralmente bem tolerado; foram relatados reações no local da injeção, nasofaringite e, raramente, efeitos neurocognitivos. Diferentemente das estatinas, os inibidores da PCSK9 não causam mialgias nem hepatotoxicidade significativas.

Relevância para as provas: os conceitos mais cobrados incluem a via PCSK9-receptor de LDL, o contraste com o mecanismo das estatinas (inibição da HMG-CoA redutase, que paradoxalmente aumenta a expressão de PCSK9) e as mutações de perda de função da PCSK9 associadas a LDL muito baixo e menor risco cardiovascular (a base biológica para essa classe de fármacos).