hormônio liberador de corticotrofina

**Síntese e liberação** - Produzido por neurônios parvocelulares do núcleo paraventricular (NPV) do hipotálamo. É liberado no sistema porta hipofisário na eminência mediana. - Estímulos para a liberação: estresse físico ou psicológico, hipoglicemia, hipotensão e citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-α). Também segue um ritmo circadiano, com ACTH e cortisol atingindo o pico no início da manhã (antes de acordar) e o nadir por volta da meia-noite.

**Mecanismo** - O CRH se liga ao CRH-R1 nos corticotrofos da adeno-hipófise. Esse é um receptor acoplado à Gs; portanto, a adenilil ciclase é ativada e o AMPc e a PKA aumentam. Em seguida, o ACTH é liberado. - O ACTH é clivado da POMC (pró-opiomelanocortina), que também origina β-lipotrofina, β-endorfina e α-MSH. O ACTH se liga ao MC2R no córtex da suprarrenal (Gs/AMPc). - O ACTH estimula a síntese de cortisol na zona fasciculada (e de androgênios suprarrenais na zona reticular). Seu efeito sobre a aldosterona é pequeno, pois a aldosterona é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelo K⁺.

**Retroalimentação** - O cortisol inibe tanto o CRH quanto o ACTH (retroalimentação negativa no hipotálamo e na hipófise). O ACTH também exerce retroalimentação de alça curta sobre o CRH.

**Principais ações do eixo a jusante (cortisol)** - Aumenta a gliconeogênese, a proteólise e a lipólise. - Eleva a pressão arterial por aumentar a expressão dos receptores α1 nas arteríolas (efeito permissivo sobre as catecolaminas). - É anti-inflamatório e imunossupressor. - Induz resistência à insulina. - Diminui a formação óssea.

**Correlações clínicas** - *Uso de glicocorticoide exógeno (causa mais comum de síndrome de Cushing):* O paciente tem CRH baixo, ACTH baixo e cortisol endógeno baixo, o que leva à atrofia bilateral das suprarrenais. A suspensão abrupta pode precipitar insuficiência suprarrenal. - *Doença de Cushing (adenoma hipofisário secretor de ACTH):* O ACTH está alto e o cortisol está alto. O CRH está suprimido pelo cortisol elevado. O teste de supressão com dexametasona em dose alta suprime o cortisol, porque o adenoma mantém alguma sensibilidade à retroalimentação. - *ACTH ectópico (p. ex., carcinoma pulmonar de pequenas células):* O ACTH está alto e o cortisol está alto. Não há supressão com dexametasona em dose alta. - *Adenoma ou carcinoma da suprarrenal:* O cortisol está alto, e o ACTH e o CRH estão baixos. - *Insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison):* O cortisol está baixo; portanto, o CRH e o ACTH estão altos. O excesso de produtos da POMC causa hiperpigmentação (efeito do MSH). Hipercalemia, hiponatremia e depleção de volume ocorrem porque a aldosterona também está deficiente. - *Insuficiência suprarrenal secundária (falência hipofisária):* O ACTH está baixo e o cortisol está baixo. Não há hiperpigmentação nem hipercalemia, porque o sistema renina-angiotensina-aldosterona está intacto. - *Insuficiência suprarrenal terciária (disfunção hipotalâmica ou uso crônico de corticoide):* CRH, ACTH e cortisol estão todos baixos. - *Teste de estímulo com CRH:* Usado para diferenciar a causa da síndrome de Cushing ACTH-dependente. Tumores hipofisários (doença de Cushing) geralmente mostram resposta exagerada de ACTH e cortisol ao CRH, enquanto fontes ectópicas de ACTH não respondem. A coleta de sangue dos seios petrosos inferiores é o padrão-ouro para a localização. - *Hiperplasia suprarrenal congênita (p. ex., deficiência de 21-hidroxilase):* O cortisol está baixo; portanto, o CRH e o ACTH estão altos. Isso causa hiperplasia suprarrenal com produção excessiva de androgênios.

**Outros fatos** - O CRH placentário aumenta exponencialmente no final da gestação e está implicado no momento do parto e na maturação da suprarrenal fetal. Também contribui para o hipercortisolismo fisiológico da gestação. - O CRH atua centralmente mediando ansiedade, diminuindo o apetite e aumentando o fluxo simpático. A desregulação está implicada na depressão melancólica (hipercortisolemia, com hipersecreção de CRH). - Compare com os demais hormônios liberadores hipotalâmicos: TRH (TSH e prolactina), GnRH (LH e FSH), GHRH (GH), dopamina (inibe a prolactina) e somatostatina (inibe o GH e o TSH).

**Mnemônico de alto rendimento:** "CRH → ACTH → Cortisol" com retroalimentação negativa de alça longa do cortisol. Sempre pergunte qual nível do eixo está comprometido e preveja os outros hormônios a partir disso.