hormônio liberador de gonadotrofinas

O GnRH é sintetizado por neurônios do núcleo arqueado e da área pré-óptica do hipotálamo e secretado no sistema porta-hipofisário, onde atua nos receptores de GnRH (acoplados à proteína Gq) das células gonadotrofas da hipófise. A secreção pulsátil (aproximadamente a cada 60-120 minutos) é crítica: o GnRH pulsátil estimula a síntese e a liberação de LH e FSH, enquanto a exposição contínua, não pulsátil, causa regulação negativa (downregulation) dos receptores de GnRH, levando à dessensibilização e à supressão da secreção de gonadotrofinas; essa é a base farmacológica dos agonistas do GnRH (p. ex., leuprorrelina, goserrelina) usados no tratamento de câncer de próstata, endometriose, miomas uterinos, puberdade precoce e em tratamentos de fertilidade (em um protocolo de efeito flare seguido de supressão). Os antagonistas do GnRH (p. ex., cetrorrelix, ganirrelix) bloqueiam o receptor de forma direta e imediata, sem flare inicial, sendo úteis em ciclos de fertilização in vitro (FIV) para prevenir o pico prematuro de LH. Os neurônios de kisspeptina, a montante, regulam a pulsatilidade do GnRH e são essenciais para o início da puberdade; mutações no sistema KISS1/KISS1R ou no gene do receptor de GnRH causam hipogonadismo hipogonadotrófico (p. ex., síndrome de Kallmann, associada à anosmia por falha da migração dos neurônios de GnRH a partir do placódio olfatório). Clinicamente, entender a pulsatilidade do GnRH explica por que a terapia com bomba de GnRH pulsátil pode induzir puberdade/fertilidade no hipogonadismo hipotalâmico, ao passo que a terapia contínua com agonista do GnRH causa castração química. O LH e o FSH liberados a jusante atuam nas células de Leydig (testosterona) e nas células de Sertoli (espermatogênese) nos homens, e nas células da teca e da granulosa (estrogênio, progesterona, desenvolvimento folicular) nas mulheres.