inibidor da calcineurina

**Fármacos** - Ciclosporina (liga-se à ciclofilina). - Tacrolimo (FK506; liga-se à proteína de ligação ao FK, FKBP12). É cerca de 10 a 100 vezes mais potente que a ciclosporina. - Formas tópicas: tacrolimo e pimecrolimo, usadas na dermatite atópica.

**Mecanismo** 1. O fármaco liga-se a uma imunofilina intracelular (ciclofilina para a ciclosporina, FKBP para o tacrolimo). 2. O complexo fármaco-imunofilina liga-se à calcineurina (também chamada de proteína fosfatase 2B), uma serina/treonina fosfatase dependente de Ca2+/calmodulina, e a inibe. 3. A calcineurina não consegue mais desfosforilar o NFAT (fator nuclear de células T ativadas). 4. O NFAT não consegue se translocar para o núcleo, de modo que os genes da IL-2 e de outras citocinas não são transcritos. 5. A ativação e a proliferação das células T diminuem, especialmente das células T auxiliares CD4+.

Contraste com sirolimo (rapamicina) e everolimo. Eles também se ligam à FKBP, mas o complexo inibe o mTOR, o que bloqueia a resposta à IL-2 e, assim, interrompe o ciclo celular na transição G1→S. O sirolimo não é nefrotóxico, mas causa hiperlipidemia, comprometimento da cicatrização e pancitopenia.

**Usos clínicos** - Profilaxia da rejeição de transplante de órgãos sólidos (rim, fígado, coração, pulmão) e profilaxia da DECH após transplante de células-tronco hematopoéticas. - Doenças autoimunes: psoríase, artrite reumatoide, dermatite atópica, retocolite ulcerativa grave (terapia de resgate), nefrite lúpica (voclosporina), síndrome nefrótica e uveíte.

**Efeitos adversos (alto rendimento)** - **Nefrotoxicidade**: a toxicidade mais importante. Resulta de vasoconstrição da arteríola aferente, que reduz a TFG, e pode causar fibrose intersticial crônica. É dose-dependente e reversível no início. - **Hipertensão** - **Hiperpotassemia** e **hipomagnesemia** - **Neurotoxicidade**: tremor, cefaleia, convulsões, PRES - **Hiperglicemia/diabetes de início recente**: mais com tacrolimo (toxicidade para as células β pancreáticas) - **Específicos da ciclosporina**: hiperplasia gengival, hirsutismo, hiperlipidemia - **Específicos do tacrolimo**: alopecia, mais neurotoxicidade e mais diabetes pós-transplante - Aumento do risco de infecção (CMV, fúngicas e outras) e de neoplasia maligna (câncer de pele, linfoma/PTLD) - Microangiopatia trombótica/SHU (rara)

**Farmacocinética e interações** - Ambos são metabolizados pela **CYP3A4** e são substratos da glicoproteína P. Têm índice terapêutico estreito, por isso os níveis de vale são monitorados. - Inibidores da CYP3A4 elevam os níveis e aumentam a toxicidade. Exemplos: antifúngicos azólicos, macrolídeos (eritromicina, claritromicina), diltiazem/verapamil e suco de toranja. - Indutores da CYP3A4 reduzem os níveis e aumentam o risco de rejeição. Exemplos: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva-de-são-joão. - A combinação com outros fármacos nefrotóxicos (AINEs, aminoglicosídeos, anfotericina B) piora a lesão renal. - A combinação com diuréticos poupadores de K, inibidores da ECA ou BRAs aumenta o risco de hiperpotassemia.

**Pérolas para a prova** - "Paciente transplantado com tremor, hipertensão, creatinina em elevação e hiperpotassemia" sugere toxicidade por inibidor da calcineurina. - O tacrolimo é preferido nos transplantes de fígado e rim por menores taxas de rejeição. A ciclosporina está mais associada a hiperplasia gengival e hirsutismo. - Mnemônico: "Cyclosporine = Cyclophilin, gum overgrowth (Cyclo-gums), hair growth." [Ciclosporina = ciclofilina, crescimento excessivo da gengiva, crescimento de pelos.] Ambos os fármacos estão associados ao grupo "Nephrotoxic, Neurotoxic, Hypertension, Hyperglycemia" [nefrotóxico, neurotóxico, hipertensão, hiperglicemia].