memantina

**Mecanismo de ação:** A memantina é um bloqueador de canal aberto do receptor de glutamato do tipo NMDA, uncompetitive e dependente de voltagem (liga-se dentro do canal, no sítio do Mg2+/sítio da PCP). Na doença de Alzheimer, a ativação crônica de baixo nível pelo glutamato causa influxo excessivo de Ca2+ e lesão neuronal excitotóxica. A memantina bloqueia essa ativação tônica patológica (uma redução de "ruído"), mas, devido à sua rápida dissociação (off-rate) e baixa afinidade, ainda permite a sinalização glutamatérgica fisiológica transitória (necessária para aprendizado/memória/LTP). Isso contrasta com os bloqueadores de alta afinidade (cetamina, PCP, MK-801), que causam efeitos psicotomiméticos.

**Indicação:** Demência de Alzheimer moderada a grave (aprovada pela FDA). Usada em monoterapia ou como adjuvante aos inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina). Produto combinado: memantina/donepezila (Namzaric). O benefício é modesto (retarda o declínio funcional/cognitivo; não modifica a doença). A DA leve geralmente é tratada primeiro com um inibidor da AChE.

**Farmacocinética:** Via oral; biodisponibilidade de ~100%; excretada em sua maior parte inalterada na urina (eliminação renal, dependente do pH urinário; urina alcalina reduz o clearance). Ajustar a dose na insuficiência renal grave (ClCr <30 mL/min). Meia-vida longa (60-80 h). Titulada gradualmente.

**Efeitos adversos:** Geralmente bem tolerada. Tontura, cefaleia, confusão, constipação, sonolência, hipertensão. Menos toxicidade gastrointestinal/colinérgica que os inibidores da AChE (náuseas, bradicardia, vômitos e sonhos vívidos não são características proeminentes). Raramente convulsões, agitação/alucinações.

**Comparação com os inibidores da AChE (alto rendimento):** - Donepezila, rivastigmina, galantamina: aumentam a ACh; efeitos colaterais = náuseas, diarreia, bradicardia/síncope, sonhos vívidos, broncoespasmo; usados na DA leve a moderada. - Memantina: antagonista NMDA; usada na DA moderada a grave; menos efeitos colinérgicos.

**Outras associações/pontos importantes:** - Antagonistas NMDA relacionados: amantadina (também antiparkinsoniano/antiviral), dextrometorfano, cetamina, PCP. - A escetamina (intranasal) para depressão resistente ao tratamento também é baseada no NMDA. - Uso off-label/investigacional: demência vascular, demência com corpos de Lewy, dor neuropática, potencialização no TOC; não são indicações cobradas em provas. - Conceito de excitotoxicidade: glutamato → receptor NMDA → sobrecarga de Ca2+ → morte neuronal (também no AVC, na doença de Huntington e na ELA; o riluzol reduz a liberação de glutamato na ELA). - As novas terapias para DA (anticorpos monoclonais anti-amiloide, como lecanemabe e donanemabe) modificam a doença na DA inicial e carregam risco de ARIA; diferenciar da memantina.

**Dica para a prova:** "Doença de Alzheimer moderada a grave + antagonista do receptor NMDA + previne a excitotoxicidade" = memantina.