metabolismo de fase I

**Definição:** As reações de fase I modificam um fármaco, transformando-o em um metabólito mais polar. Elas adicionam ou expõem um grupo funcional, preparando o fármaco para a conjugação de fase II ou para a excreção direta.

**Tipos de reação:** - **Oxidação** (mais comum): hidroxilação, N-/O-desalquilação, desaminação, epoxidação, sulfoxidação. As enzimas incluem CYP450, monoxigenases contendo flavina (FMO), álcool e aldeído desidrogenase e monoamina oxidase. - **Redução:** redução de azo e nitro (p. ex., pela CYP450 redutase ou pela flora intestinal). - **Hidrólise:** esterases e amidases (p. ex., procaína, suxametônio pela pseudocolinesterase, ácido acetilsalicílico e enalapril em enalaprilato).

**Sistema do citocromo P450:** - Enzimas contendo heme no retículo endoplasmático liso dos hepatócitos. Os enterócitos também as possuem, especialmente a CYP3A4. - Usam NADPH e O2 para inserir um átomo de oxigênio no substrato. - A CYP3A4/5 metaboliza cerca de 50% dos fármacos. CYP2D6, 2C9, 2C19 e 1A2 também são importantes.

**Pérolas clínicas:** - **Indutores** aumentam a atividade da CYP, o que reduz os níveis dos fármacos coadministrados (portanto a eficácia diminui). Mnemônico: "Guiseppe 'Phen-Phen' Carbamazepine Rides Chronic Sulfa Sundays": Griseofulvina, Fenitoína (Phenytoin), Fenobarbital (Phenobarbital), Carbamazepina, Rifampicina, uso crônico de álcool (Chronic alcohol use), erva-de-são-joão. - **Inibidores** diminuem a atividade da CYP, o que aumenta os níveis dos fármacos coadministrados (risco de toxicidade). Mnemônico "Sodium Valproate Is Considered Kind of A Cell Giant Quinidine Ritonavir Inhibitor": valproato de sódio, isoniazida, cimetidina, cetoconazol, amiodarona, suco de toranja (grapefruit), quinidina, ritonavir, macrolídeos (exceto azitromicina) e outros. - **Pró-fármacos** que precisam de ativação de fase I: codeína em morfina (CYP2D6), clopidogrel (CYP2C19), ciclofosfamida, losartana, azatioprina em 6-MP (isto não é via CYP) e enalapril (esterase). - **Metabólitos tóxicos:** o paracetamol é convertido pela CYP2E1 em NAPQI, que é desintoxicado pela glutationa (uma reação de fase II) e esgotado na superdosagem. O antídoto é a N-acetilcisteína. O etanol é oxidado pela álcool desidrogenase e depois pela aldeído desidrogenase (bloqueada pelo dissulfiram). - **Farmacogenômica:** metabolizadores ultrarrápidos da CYP2D6 que recebem codeína podem ter toxicidade por morfina. Metabolizadores lentos da CYP2C19 têm ativação reduzida do clopidogrel. Variantes da CYP2C9 afetam a dose de varfarina. Acetilação lenta vs. rápida (NAT2, que é de fase II) é um conceito separado. - **Idade e doença:** a fase I é reduzida em neonatos, idosos e na hepatopatia. Ela é mais vulnerável que a fase II. Portanto, em idosos, são preferidos os fármacos que sofrem apenas metabolismo de fase II (os fármacos "LOT": Lorazepam, Oxazepam, Temazepam), porque são mais bem preservados. - **Cinética de ordem zero** pode ocorrer quando as enzimas saturam (p. ex., etanol, fenitoína, ácido acetilsalicílico em doses altas).

**Fase I vs. Fase II:** - Fase I: funcionalização, com produtos um pouco mais polares que podem ser ativos ou inativos. Depende da CYP e é facilmente saturada, induzida ou inibida. - Fase II: conjugação (glicuronidação, sulfatação, acetilação, conjugação com glutationa, metilação, conjugação com aminoácidos) com um grande grupo polar. Os produtos são muito polares e geralmente inativos, e são excretados na urina ou na bile. Mnemônico: Fase I = "redução, oxidação, hidrólise"; Fase II = "conjugação". - Note que a ordem não é rígida: alguns fármacos vão direto para a fase II (p. ex., acetilação da isoniazida), e a fase II pode preceder a fase I.