razão normalizada internacional

**Definição/fórmula:** INR = (TP_paciente / TP_normal médio)^ISI, em que o ISI (Índice de Sensibilidade Internacional) é atribuído a cada reagente de tromboplastina em relação a uma referência da OMS. Foi criado para tornar o TP comparável entre laboratórios.

**Via testada:** TP/INR avalia a via extrínseca (fator VII) e a via comum (fatores X, V, II [protrombina] e fibrinogênio). A via intrínseca é avaliada pelo TTPa. O fator VII tem a meia-vida mais curta (~6 h), por isso TP/INR é o primeiro a se elevar com varfarina ou no início da insuficiência hepática.

**Monitoramento da varfarina:** - A varfarina inibe a vitamina K epóxido redutase (VKORC1), reduzindo a gama-carboxilação dos fatores II, VII, IX, X e das proteínas C e S. - O INR alvo é 2–3 para a maioria das indicações (TVP/TEP, FA, valvas biológicas). O alvo é 2,5–3,5 para valvas mitrais mecânicas e algumas valvas aórticas mecânicas com fatores de risco. - O início da terapia com varfarina pode causar um estado de hipercoagulabilidade transitório, porque a proteína C (meia-vida ~8 h) cai antes dos outros fatores. Isso pode causar necrose cutânea induzida por varfarina, especialmente na deficiência de proteína C. A ponte com heparina previne esse efeito. - A varfarina é teratogênica (síndrome da varfarina fetal: hipoplasia nasal, epífises pontilhadas), portanto usa-se heparina na gestação. - Polimorfismos de CYP2C9 e VKORC1 alteram a necessidade de dose. - Interações medicamentosas: o INR aumenta com inibidores do CYP (amiodarona, fluconazol, metronidazol, SMX-TMP, cimetidina, macrolídeos) e com consumo excessivo agudo de álcool ou doença aguda. O INR diminui com indutores do CYP (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, erva-de-são-joão, uso crônico de álcool) e com vitamina K da dieta.

**Causas de INR elevado:** - Varfarina - Hepatopatia (menor síntese de fatores de coagulação; o INR é um marcador da função de síntese e faz parte dos escores MELD e Child-Pugh) - Deficiência de vitamina K (má absorção, obstrução biliar, antibióticos, neonatos) - CIVD - Deficiência dos fatores VII, X, V ou II - Anticoagulantes orais diretos (rivaroxabana, apixabana e dabigatrana podem prolongá-lo discretamente, mas o INR não é usado para monitorização)

**Manejo de INR supraterapêutico:** - Sem sangramento e INR < 10: suspender ou reduzir a dose. - INR > 10 sem sangramento: vitamina K oral. - Sangramento maior: concentrado de complexo protrombínico (CCP) de 4 fatores mais vitamina K IV. O plasma fresco congelado é uma alternativa se o CCP não estiver disponível. - A vitamina K leva cerca de 6–24 h para agir, enquanto o CCP ou o plasma fresco congelado age imediatamente.

**Limitações:** O INR foi validado para pacientes em uso estável de varfarina. É menos confiável na hepatopatia, no anticoagulante lúpico e na monitorização de DOACs. Não reflete o risco real de sangramento na cirrose, que envolve hemostasia reequilibrada.

**Pontos-chave para provas:** - TP prolongado com TTPa normal sugere efeito inicial da varfarina, hepatopatia inicial ou deficiência de fator VII. - TP e TTPa ambos prolongados sugerem defeitos da via comum, hepatopatia grave, CIVD ou varfarina em dose alta. - A heparina afeta o TTPa (via intrínseca), e a varfarina afeta TP/INR. - A contagem de plaquetas e o tempo de sangramento são normais nas deficiências de fatores.