tolerância periférica

**Definição:** A tolerância periférica previne a autoimunidade contra autoantígenos que não foram apresentados no timo (antígenos tecido-restritos não cobertos pelo AIRE) ou contra clones autorreativos de baixa afinidade que escaparam da seleção negativa. Também limita as respostas a antígenos estranhos inofensivos (alimentos, comensais) e a antígenos fetais.

**Contraste com a tolerância central:** - Central: timo (linfócitos T: seleção positiva no córtex, seleção negativa na medula; o AIRE promove a expressão de antígenos tecido-específicos) e medula óssea (linfócitos B: edição do receptor, deleção clonal, anergia). - Periférica: ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos tecidos, depois que as células já amadureceram.

**Mecanismos de tolerância periférica dos linfócitos T:** 1. **Anergia (inativação funcional):** O engajamento do TCR (sinal 1) sem coestimulação (sinal 2, p. ex., B7 ligando-se ao CD28) torna a célula não responsiva. Autoantígenos apresentados por APCs não ativadas (B7 baixo) causam anergia. 2. **Linfócitos T reguladores (Tregs):** CD4+ CD25+ FOXP3+. Suprimem outros linfócitos T por meio de IL-10, TGF-β, IL-35, CTLA-4 (que supera o CD28 na competição pelo B7) e consumo de IL-2 (CD25 = IL-2Rα). A mutação do FOXP3 causa a **IPEX** (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked): diabetes autoimune, enteropatia/diarreia, eczema. 3. **Deleção clonal (morte celular induzida por ativação):** A estimulação repetida aumenta a expressão de Fas (CD95) e FasL, desencadeando apoptose mediada por caspases. Defeitos em Fas ou FasL causam a **síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS)**: linfadenopatia, esplenomegalia, citopenias autoimunes, aumento de linfócitos T duplo-negativos (CD4-CD8-). Também ocorre por apoptose (intrínseca) mediada por BIM. 4. **Receptores inibitórios (checkpoints):** CTLA-4 (compete com o CD28 pelo B7) e PD-1 (liga-se a PD-L1/PD-L2) transmitem sinais inibitórios. Bloqueá-los com fármacos (ipilimumabe, anti-CTLA-4; pembrolizumabe/nivolumabe, anti-PD-1) aumenta a imunidade antitumoral, mas causa eventos adversos imunomediados (colite, hepatite, tireoidite, hipofisite, pneumonite). O CTLA-4-Ig (abatacepte, belatacepte) usa essa via com finalidade terapêutica (artrite reumatoide, transplante). 5. **Privilégio imunológico / sequestro:** Locais como olho, testículo, encéfalo e placenta têm acesso imune limitado e expressam FasL. A liberação de antígeno sequestrado após trauma pode desencadear autoimunidade (p. ex., oftalmia simpática, orquite autoimune). 6. **Ignorância:** Autoantígeno de baixa afinidade ou em baixa concentração não é reconhecido.

**Tolerância periférica dos linfócitos B:** - Linfócitos B autorreativos que encontram o antígeno sem auxílio dos linfócitos T tornam-se anérgicos ou sofrem apoptose (falta a coestimulação CD40-CD40L dos linfócitos T auxiliares). Os linfócitos B anérgicos têm menos IgM de superfície, são excluídos dos folículos e morrem mais rápido (sinais de sobrevida do BAFF limitados). - A falta de auxílio dos linfócitos T é a principal salvaguarda, de modo que a tolerância dos linfócitos T protege indiretamente contra a produção de autoanticorpos.

**Correlações clínicas:** - Falha da tolerância periférica → doença autoimune: IPEX (FOXP3), ALPS (Fas/FasL/caspase-10), haploinsuficiência de CTLA-4, LES (depuração defeituosa de material apoptótico, perda da tolerância dos linfócitos B) e toxicidade dos inibidores de checkpoint imunológico. - Exploração terapêutica: tolerância oral, imunoterapia com alérgenos (induz Tregs/IgG4) e indução de tolerância em transplantes. - Observação: a APS-1 (APECED, mutação do AIRE) é um defeito da tolerância **central**, um distrator frequente em provas. Candidíase mucocutânea, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal são suas características clássicas.

**Pontos de alto rendimento:** - Sinal 1 sem sinal 2 → anergia. - FOXP3 → Tregs → IPEX; Fas/FasL → ALPS; AIRE → tolerância central (APS-1). - CTLA-4 e PD-1 são "freios" dos linfócitos T; os inibidores de checkpoint os liberam.