toxina colérica

**Microrganismo:** Vibrio cholerae é um bacilo gram-negativo em forma de vírgula, oxidase-positivo, móvel, com um único flagelo polar. Cresce em meios alcalinos (ágar TCBS, água peptonada alcalina). Os sorogrupos O1 (biotipos clássico e El Tor) e O139 causam epidemias. A transmissão é fecal-oral, por água ou frutos do mar contaminados (moluscos, reservatórios de plâncton). O ácido gástrico é uma defesa importante, de modo que a dose infectante é alta, e a hipocloridria (IBPs, antiácidos) aumenta o risco.

**Estrutura da toxina (AB5):** - Subunidade A (enzimática): A1 é a ADP-ribosiltransferase ativa. A2 liga A1 ao pentâmero B. - Subunidades B (5): ligam-se ao gangliosídeo GM1 nos enterócitos, mediando a endocitose e o transporte retrógrado até o RE. - Os genes da toxina (ctxAB) são carreados por um bacteriófago lisogênico (CTXφ). O pilus corregulado pela toxina (TCP) é o fator de colonização e o receptor do fago. Ambos são regulados pela ToxR.

**Mecanismo:** 1. O pentâmero B liga-se ao GM1 no enterócito. 2. O fragmento A1 é liberado no citosol. 3. A1 realiza ADP-ribosilação da subunidade Gαs. Isso inibe sua atividade GTPásica intrínseca, de modo que a Gαs permanece travada no estado "ligado", ligada ao GTP. 4. A adenilato ciclase fica constitutivamente ativa, e o AMPc aumenta. 5. A PKA fosforila e abre o CFTR (canal apical de Cl-) nas células das criptas. Cl- e água são secretados para a luz, e o Na+ os acompanha. A absorção de Na+ via NHE também é inibida nas células das vilosidades. 6. O resultado é diarreia secretora isotônica maciça.

**Características clínicas:** - Diarreia aquosa profusa, indolor e de início súbito (fezes em "água de arroz": flocos de muco, sem sangue nem leucócitos). Pode chegar a 1 L/h. - Odor de peixe. - Depleção grave de volume: hipotensão, taquicardia, olhos fundos, turgor cutâneo ruim, cãibras musculares, oligúria ou LRA. - Hipopotassemia (perda fecal de K+) e acidose metabólica sem ânion gap aumentado (perda de bicarbonato). - Hipoglicemia, especialmente em crianças. - Não há invasão da mucosa intestinal, portanto a doença é puramente mediada pela toxina.

**Diagnóstico:** Clínico em contexto endêmico. Coprocultura em TCBS (colônias amarelas, fermentadoras de sacarose) ou microscopia de campo escuro rápida (motilidade em "estrela cadente"). Há testes rápidos de antígeno disponíveis.

**Tratamento:** - A reidratação agressiva é a base do tratamento: solução de reidratação oral (SRO) ou Ringer lactato IV nos casos graves. A SRO funciona porque o cotransporte Na+-glicose (SGLT1) não é afetado pela toxina. - Os antibióticos encurtam a evolução e reduzem o volume das fezes: doxiciclina (adultos), azitromicina (crianças, gestação) ou uma fluoroquinolona, conforme a resistência. - A mortalidade é alta sem tratamento e baixa com reidratação imediata.

**Prevenção:** Água limpa e saneamento, vacina oral contra cólera (células inteiras inativadas, ou de dose única com vírus vivo atenuado em algumas regiões).

**Comparações de alto rendimento (toxinas que aumentam o AMPc):** - Toxina termolábil (LT) de *E. coli*: também realiza ADP-ribosilação da Gαs, causando diarreia do viajante. É semelhante à toxina colérica, porém mais branda. - Toxina termoestável (ST) de *E. coli*: ativa a guanilato ciclase, aumentando o GMPc. - Toxina pertussis: realiza ADP-ribosilação da Gαi, o que desativa a inibição da adenilato ciclase, de modo que o AMPc também aumenta. - Mnemônico: a toxina colérica mantém a Gs "ligada" (Gs stuck on), enquanto a toxina pertussis mantém a Gi "desligada". - Outras toxinas que realizam ADP-ribosilação: toxina diftérica e exotoxina A de *Pseudomonas* (inativam o EF-2) e C3 botulínica (rho). - A cólera não é sanguinolenta nem inflamatória. Compare com patógenos invasivos (Shigella, Salmonella, Campylobacter, EIEC), que causam diarreia sanguinolenta ou inflamatória.

**Pérola clínica:** Pense em cólera em um paciente com diarreia aquosa profusa de início súbito após viagem ou exposição em área endêmica (p. ex., Haiti, Sul da Ásia, África subsaariana) ou após um desastre natural. Também está associada a frutos do mar crus ou malcozidos na Costa do Golfo dos EUA.