trombocitopenia induzida por drogas

**Mecanismos** 1. **Imunomediada (anticorpos dependentes de droga)**: A droga se liga a uma glicoproteína plaquetária (GP IIb/IIIa ou GP Ib/IX). O anticorpo então se liga ao complexo droga–GP, e o baço e os macrófagos removem as plaquetas opsonizadas. O início costuma ocorrer 5-10 dias após a primeira exposição, ou em horas na reexposição. As contagens de plaquetas costumam ser muito baixas (<20.000/µL), com sangramento mucocutâneo, como petéquias, púrpura, epistaxe e púrpura úmida. Os causadores mais comuns são quinina (inclusive água tônica), vancomicina, SMX-TMP, beta-lactâmicos (piperacilina), carbamazepina, rifampicina e AINEs. O abciximabe e outros inibidores da GP IIb/IIIa (eptifibatida, tirofibana) podem causar trombocitopenia aguda em horas, às vezes por anticorpos preexistentes. 2. **Trombocitopenia induzida por heparina (TIH)**: - *Tipo I*: leve, não imune, ocorre nos primeiros 1-2 dias, resolve-se espontaneamente, e a heparina pode ser mantida. - *Tipo II*: anticorpos IgG contra o **complexo fator plaquetário 4 (PF4)–heparina** ativam as plaquetas por meio do FcγRIIa. Isso causa ativação e agregação plaquetária e geração de trombina. O início ocorre 5-10 dias após a exposição (mais cedo se a heparina foi usada nos últimos ~100 dias). A contagem de plaquetas cai >50% (geralmente para 20.000-100.000/µL, raramente <20.000/µL), e o resultado é **trombose** (mais venosa que arterial: TVP, TEP, isquemia de membro, necrose de pele nos locais de injeção, trombose venosa cerebral, infarto adrenal), e não sangramento. É mais comum com heparina não fracionada do que com HBPM. - *Diagnóstico*: escore 4T (Thrombocytopenia, Timing, Thrombosis, oTher causes), depois ELISA PF4-heparina, depois confirmação com o ensaio funcional de liberação de serotonina. - *Tratamento*: **Suspender toda a heparina, inclusive flushes e cateteres impregnados com heparina, e iniciar um anticoagulante não heparínico**: argatrobana (depuração hepática; usar na insuficiência hepática com ajuste de dose), bivalirudina ou fondaparinux/DOACs. Evitar **varfarina** até a recuperação das plaquetas (>150.000/µL), pois ela pode precipitar gangrena venosa de membro e necrose de pele por depleção de proteína C. Evitar transfusão de plaquetas, que pode favorecer a trombose. 3. **Supressão medular não imune**: Quimioterapia (alquilantes, antimetabólitos), linezolida (dependente da dose e da duração), valproato, tiazídicos, etanol e ganciclovir. Causam redução da produção de plaquetas, muitas vezes com outras citopenias. O valproato também causa disfunção plaquetária. 4. **Microangiopatia trombótica (MAT) induzida por drogas**: Quinina, gencitabina, mitomicina C, ciclosporina/tacrolimo e clopidogrel (raro) causam trombocitopenia com anemia hemolítica microangiopática (esquizócitos) e lesão renal. Ao contrário da PTT, a atividade da ADAMTS13 costuma ser normal.

**Diagnóstico** - Excluir pseudotrombocitopenia (agregação induzida por EDTA; repetir em tubo com citrato ou revisar o esfregaço de sangue periférico). - Revisar a cronologia da exposição à droga. A recuperação das plaquetas após suspender a droga apoia o diagnóstico (dechallenge positivo). A reexposição (rechallenge) é o padrão-ouro, mas raramente é realizada. - Esfregaço de sangue periférico: trombocitopenia isolada com morfologia normal de hemácias e leucócitos na TIDP imune. A medula mostra megacariócitos normais ou aumentados (aumento da destruição), ao contrário da supressão medular. - O diagnóstico diferencial inclui PTI, PTT/SHU, CIVD, sepse e HELLP.

**Manejo** - Suspender a droga suspeita e evitar drogas estruturalmente relacionadas. - Em caso de sangramento grave ou contagem de plaquetas <10.000/µL, fazer transfusão de plaquetas. Corticoides e IGIV às vezes são usados, mas com evidência limitada. - A TIH é tratada como descrito acima. - Documentar a alergia à droga.

**Pontos de alto rendimento para provas** - A quinina é a causa clássica de TIDP imune; também pode causar MAT. - A TIH causa um estado *protrombótico*, e não sangramento. - O antígeno da TIH é o complexo PF4–heparina. - O primeiro passo na TIH é suspender a heparina e iniciar argatrobana ou bivalirudina. - Não administrar varfarina nem transfusão de plaquetas na TIH aguda. - A trombocitopenia imune induzida por drogas costuma começar 1-2 semanas após o início de uma nova droga. Resolve-se em cerca de 1 semana após a suspensão da droga.