trombopoetina

**Origem e regulação** - Produzida principalmente pelos hepatócitos, com quantidades menores provenientes do rim e do estroma da medula óssea. A síntese é constitutiva. - O nível circulante de TPO é determinado pela massa de plaquetas (e de megacariócitos). Plaquetas e megacariócitos expressam c-Mpl, ligam-se à TPO e a internalizam e degradam. - Plaquetopenia: menos TPO é depurada, de modo que a TPO livre fica alta e a produção de plaquetas aumenta. - Plaquetose: mais TPO é depurada, de modo que a TPO livre fica baixa. - A produção hepática de TPO também aumenta com a IL-6 (um reagente de fase aguda), o que explica a trombocitose reativa na inflamação. - Os receptores de Ashwell-Morell hepáticos depuram plaquetas senescentes dessialiladas. Isso desencadeia maior produção hepática de TPO.

**Mecanismo** - A TPO se liga ao receptor c-Mpl (MPL). Sinaliza por meio da via JAK2/STAT (também das vias PI3K e MAPK). - Efeitos: promove a sobrevida e a proliferação das células-tronco hematopoéticas e dos progenitores de megacariócitos (CFU-Meg). Também induz a maturação dos megacariócitos e a endomitose (poliploidia), que leva à liberação de plaquetas.

**Correlações clínicas** - **Trombocitopenia imune (PTI):** os níveis de TPO são normais ou apenas discretamente aumentados, porque as plaquetas recobertas por anticorpos são depuradas no baço e a produção medular é inadequada. Os agonistas do receptor de TPO são usados na PTI refratária: - Romiplostim: um "peptibody" peptídico administrado por via subcutânea. - Eltrombopague e avatrombopague: pequenas moléculas orais. - Eltrombopague: deve ser tomado separado dos cátions polivalentes, e deve-se vigiar a hepatotoxicidade. - Riscos dos agonistas do receptor de TPO: fibrose reticulínica da medula óssea, trombose. - **Anemia aplásica:** a TPO é muito alta porque há poucos megacariócitos e plaquetas para depurá-la. O eltrombopague é usado para estimular a recuperação de múltiplas linhagens. - **Hepatopatia crônica ou cirrose:** a síntese hepática reduzida de TPO e o sequestro esplênico causam trombocitopenia. Avatrombopague e lusutrombopague são usados antes de procedimentos. - **Neoplasias mieloproliferativas:** mutações de MPL (p. ex., W515L/K) ocorrem na trombocitemia essencial e na mielofibrose primária (junto com JAK2 V617F e CALR). As mutações causam sinalização constitutiva. - **Trombocitopenia amegacariocítica congênita:** mutações de perda de função de MPL causam TPO muito alta, com ausência de megacariócitos e progressão para falência medular. - **Mutações de ganho de função de THPO ou MPL:** causam trombocitemia hereditária. - **Trombocitopenia induzida por quimioterapia:** os agonistas do receptor de TPO são usados em alguns casos. - A TPO recombinante de comprimento total foi abandonada. Desenvolveram-se anticorpos neutralizantes contra a TPO endógena (com a forma truncada peguilada, PEG-rHuMGDF), causando trombocitopenia.

**Contrastes de alto rendimento** - Trombopoetina → plaquetas. - Eritropoetina (células intersticiais peritubulares do rim) → hemácias. - G-CSF/GM-CSF → neutrófilos/granulócitos. - IL-11 (oprelvekina) → plaquetas. Seu uso é limitado por retenção de líquidos e reações alérgicas. - A trombopoetina atua nos megacariócitos; a contagem de plaquetas é a medida do seu efeito.